癌癥治療新紀元——通用型癌癥疫苗

癌癥是讓每個人都聞之色變的疾病，治療手段有限、成本高，治療過程痛苦，死亡率高，一旦復(fù)發(fā)或癌細胞擴散更是令人手足無措。癌癥更是跟我們每個人息息相關(guān)，隨著年齡的增長、癌變基因的累計，老年人中患癌的比例能達到25%-30%。

對于癌癥的新藥研發(fā)和基礎(chǔ)研究也是醫(yī)藥領(lǐng)域的重中之重，2022年生物學領(lǐng)域最引人矚目的一項科學成果之一，就是癌癥疫苗的進一步發(fā)展。來自哈佛大學的丹娜-法伯癌癥研究所的研究團隊在《科學》雜志上發(fā)表的文章中，介紹了一種新型通用癌癥疫苗，該疫苗在小鼠以及猴子癌癥模型中有效控制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，該文章以及其他通用癌癥疫苗的研發(fā)為全球上億癌癥患者帶來了希望。

1. 狡猾的癌細胞

我們體內(nèi)的細胞形態(tài)各異，功能不同。但是作為正常的細胞，他們一般不具備分裂的能力，或者只能有限地復(fù)制繁殖。而癌變了的細胞由于基因突變的積累，可以無限的擴增，一變二，二變四，就像不受控制的猛獸在你體內(nèi)野蠻生長，有些還會通過血液向其他器官遷移，讓治療難上加難。

癌細胞里的基因突變導(dǎo)致它們合成很多奇奇怪怪的蛋白，就像一個人戴著夸張的帽子或者面具。這時候我們體內(nèi)的免疫細胞就要發(fā)揮作用了，因為他們的功能就是識別外來異物，或者任何不認識的細胞，對他偵察一番，感到有威脅就會直接殺死?？上У氖牵芏喟┘毎邆涑瑥姷姆磦刹炷芰?，比如把身上有辨識度的帽子啊面具啊丟掉，免疫細胞無法分辨它們和其他細胞的區(qū)別。有些癌細胞還可以抑制免疫細胞的殺傷作用，想像一下免疫細胞表面有很多傳遞信號的觸手，有的是讓免疫細胞活化殺敵的，有的是讓免疫細胞停止戰(zhàn)斗的，癌細胞專門跟第二種觸手接觸，讓免疫細胞休息，然后自己發(fā)展壯大。

正是因為癌細胞這種擅長隱匿的特性，讓現(xiàn)有的一些治療手段束手無策，如何快速有效地調(diào)動起免疫系統(tǒng)有針對性的殺死癌細胞，是科學家們亟待解決的難題。

2. 癌癥疫苗的迭代

調(diào)動免疫系統(tǒng)、識別壞的細胞，這不就是疫苗的特性嗎？科學家們針對細菌、病毒等外來病原體研發(fā)疫苗已經(jīng)有了比較豐富的經(jīng)驗，通過疫苗刺激免疫系統(tǒng)，提前做好準備，讓免疫細胞在病原體入侵時快速的反應(yīng)和殺死病菌。是否可以如法炮制，研發(fā)針對癌癥患者體內(nèi)癌細胞的疫苗呢？

首先科學家們想到了使用失活或死亡的癌細胞作為抗原，道理跟滅活病毒疫苗差不多，就是把沒有復(fù)制能力但是保留了全部細胞結(jié)構(gòu)的失活癌細胞注射到人體內(nèi)，讓免疫細胞去識別和擴增，擴增后的免疫細胞可能會具備發(fā)掘和識別體內(nèi)真正癌癥病灶的能力，然而這類疫苗最終的有效率并不高。

科學家們在這種疫苗的基礎(chǔ)上做出了改進，不再使用死亡癌細胞，而是使用失去了裂解能力但仍然活著的癌細胞，這種細胞對比死亡癌細胞的優(yōu)勢是仍然具有歸巢特性。俗話說物以類聚，人以群分，癌細胞之間能互相感知，并向?qū)Ψ竭w移，這就是癌細胞歸巢。除了讓這些癌細胞失去分裂能力，科學家們還利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)對這些癌細胞進行加工，讓它們對免疫細胞更有吸引力。經(jīng)過這一番操作，把這些改造后的特殊的癌細胞注入期內(nèi)，不僅能夠幫助免疫細胞定位到體內(nèi)的癌癥位點，還能進一步增強免疫細胞功能，更有效地清除真正的癌細胞。

上述不論是哪一種癌細胞疫苗，都需要根據(jù)病人的癌癥類型去定制專門的癌細胞疫苗。比如給一個淋巴瘤患者體內(nèi)使用肺癌細胞系制作的疫苗，產(chǎn)生的免疫細胞還是不能識別體內(nèi)的淋巴癌。這樣的疫苗制作的資金和時間成本可想而知會很高。

那能不能制作一種能識別多種癌細胞的疫苗呢？就好比一種流感疫苗打下去能夠?qū)Σ煌瑏喰偷牟《径局甓继峁┍Ｗo？這時科學家們想到了使用癌細胞共有的蛋白分子作為疫苗，就像流感里面的亞單位疫苗，不用完整的癌細胞了，我只用所有癌細胞共有的一小部分，這也就是通用型癌癥疫苗的概念。

首先映入科學家腦海的就是端粒酶或其片段。端粒酶是癌細胞獨有的、絕大部分健康細胞里沒有的一種酶，功能就是讓癌細胞能夠無限復(fù)制。美國癌癥研究院（NIH）以端粒酶的一部分為疫苗，訓(xùn)練出專門識別這種端粒酶片段的免疫細胞，這些免疫細胞再去搜尋病人體內(nèi)其他地方的端粒酶，也就順藤摸瓜地找到了癌細胞。這一疫苗被命名為UV1，正處于臨床試驗階段。

而最近發(fā)表在《科學》雜志上的這篇文章，則是看中了癌細胞表面共有的一種蛋白：主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）。它是一種由于癌細胞中基因突變積累、DNA損傷而出現(xiàn)的一種應(yīng)激蛋白，在我們正常的細胞中的含量是極低的。之前的研究發(fā)現(xiàn)，癌細胞為了偽裝的跟正常細胞一樣了，會主動丟棄自己表面的MICA或MICB蛋白，這樣就不會被免疫細胞發(fā)現(xiàn)。但是當使用MICA或MICB作為疫苗注入體內(nèi)后，產(chǎn)生的特異性抗體在全身各處游走，這些抗體能夠抑制癌細胞丟棄MICA/MICB，這么一來癌細胞戴著的面具就丟不掉了，更容易被自然殺傷細胞和T細胞識別，將其大卸八塊，逐個消滅。當前使用這種MICB疫苗已經(jīng)在小鼠和猴子癌癥模型中顯示出了非常高的抗癌作用，接下來可以期待一下它在臨床試驗中的表現(xiàn)。

圖1. MICB通用型癌癥疫苗原理示意圖

通用型癌癥疫苗最大的優(yōu)勢就是對很多不同類型的癌癥都有治療作用，如果真的能過通過安全性、毒性、效力等更方面的評估，將會大大降低治療成本，是癌癥患者的一大福音。雖然路途艱難，但我們治愈癌癥的夢想正在一點一點被實現(xiàn)！

參考文獻
Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 606, 992–998 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-4

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