癌癥是讓每個人都聞之色變的疾病,治療手段有限、成本高,治療過程痛苦,死亡率高,一旦復(fù)發(fā)或癌細胞擴散更是令人手足無措。癌癥更是跟我們每個人息息相關(guān),隨著年齡的增長、癌變基因的累計,老年人中患癌的比例能達到25%-30%。
對于癌癥的新藥研發(fā)和基礎(chǔ)研究也是醫(yī)藥領(lǐng)域的重中之重,2022年生物學領(lǐng)域最引人矚目的一項科學成果之一,就是癌癥疫苗的進一步發(fā)展。來自哈佛大學的丹娜-法伯癌癥研究所的研究團隊在《科學》雜志上發(fā)表的文章中,介紹了一種新型通用癌癥疫苗,該疫苗在小鼠以及猴子癌癥模型中有效控制了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移,該文章以及其他通用癌癥疫苗的研發(fā)為全球上億癌癥患者帶來了希望。
1. 狡猾的癌細胞
我們體內(nèi)的細胞形態(tài)各異,功能不同。但是作為正常的細胞,他們一般不具備分裂的能力,或者只能有限地復(fù)制繁殖。而癌變了的細胞由于基因突變的積累,可以無限的擴增,一變二,二變四,就像不受控制的猛獸在你體內(nèi)野蠻生長,有些還會通過血液向其他器官遷移,讓治療難上加難。
癌細胞里的基因突變導(dǎo)致它們合成很多奇奇怪怪的蛋白,就像一個人戴著夸張的帽子或者面具。這時候我們體內(nèi)的免疫細胞就要發(fā)揮作用了,因為他們的功能就是識別外來異物,或者任何不認識的細胞,對他偵察一番,感到有威脅就會直接殺死??上У氖牵芏喟┘毎邆涑瑥姷姆磦刹炷芰?,比如把身上有辨識度的帽子啊面具啊丟掉,免疫細胞無法分辨它們和其他細胞的區(qū)別。有些癌細胞還可以抑制免疫細胞的殺傷作用,想像一下免疫細胞表面有很多傳遞信號的觸手,有的是讓免疫細胞活化殺敵的,有的是讓免疫細胞停止戰(zhàn)斗的,癌細胞專門跟第二種觸手接觸,讓免疫細胞休息,然后自己發(fā)展壯大。
正是因為癌細胞這種擅長隱匿的特性,讓現(xiàn)有的一些治療手段束手無策,如何快速有效地調(diào)動起免疫系統(tǒng)有針對性的殺死癌細胞,是科學家們亟待解決的難題。
2. 癌癥疫苗的迭代
調(diào)動免疫系統(tǒng)、識別壞的細胞,這不就是疫苗的特性嗎?科學家們針對細菌、病毒等外來病原體研發(fā)疫苗已經(jīng)有了比較豐富的經(jīng)驗,通過疫苗刺激免疫系統(tǒng),提前做好準備,讓免疫細胞在病原體入侵時快速的反應(yīng)和殺死病菌。是否可以如法炮制,研發(fā)針對癌癥患者體內(nèi)癌細胞的疫苗呢?
首先科學家們想到了使用失活或死亡的癌細胞作為抗原,道理跟滅活病毒疫苗差不多,就是把沒有復(fù)制能力但是保留了全部細胞結(jié)構(gòu)的失活癌細胞注射到人體內(nèi),讓免疫細胞去識別和擴增,擴增后的免疫細胞可能會具備發(fā)掘和識別體內(nèi)真正癌癥病灶的能力,然而這類疫苗最終的有效率并不高。
科學家們在這種疫苗的基礎(chǔ)上做出了改進,不再使用死亡癌細胞,而是使用失去了裂解能力但仍然活著的癌細胞,這種細胞對比死亡癌細胞的優(yōu)勢是仍然具有歸巢特性。俗話說物以類聚,人以群分,癌細胞之間能互相感知,并向?qū)Ψ竭w移,這就是癌細胞歸巢。除了讓這些癌細胞失去分裂能力,科學家們還利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)對這些癌細胞進行加工,讓它們對免疫細胞更有吸引力。經(jīng)過這一番操作,把這些改造后的特殊的癌細胞注入期內(nèi),不僅能夠幫助免疫細胞定位到體內(nèi)的癌癥位點,還能進一步增強免疫細胞功能,更有效地清除真正的癌細胞。
上述不論是哪一種癌細胞疫苗,都需要根據(jù)病人的癌癥類型去定制專門的癌細胞疫苗。比如給一個淋巴瘤患者體內(nèi)使用肺癌細胞系制作的疫苗,產(chǎn)生的免疫細胞還是不能識別體內(nèi)的淋巴癌。這樣的疫苗制作的資金和時間成本可想而知會很高。
那能不能制作一種能識別多種癌細胞的疫苗呢?就好比一種流感疫苗打下去能夠?qū)Σ煌瑏喰偷牟《径局甓继峁┍Wo?這時科學家們想到了使用癌細胞共有的蛋白分子作為疫苗,就像流感里面的亞單位疫苗,不用完整的癌細胞了,我只用所有癌細胞共有的一小部分,這也就是通用型癌癥疫苗的概念。
首先映入科學家腦海的就是端粒酶或其片段。端粒酶是癌細胞獨有的、絕大部分健康細胞里沒有的一種酶,功能就是讓癌細胞能夠無限復(fù)制。美國癌癥研究院(NIH)以端粒酶的一部分為疫苗,訓(xùn)練出專門識別這種端粒酶片段的免疫細胞,這些免疫細胞再去搜尋病人體內(nèi)其他地方的端粒酶,也就順藤摸瓜地找到了癌細胞。這一疫苗被命名為UV1,正處于臨床試驗階段。
而最近發(fā)表在《科學》雜志上的這篇文章,則是看中了癌細胞表面共有的一種蛋白:主要組織相容性復(fù)合體(MHC)相關(guān)蛋白A和B(MICA/MICB)。它是一種由于癌細胞中基因突變積累、DNA損傷而出現(xiàn)的一種應(yīng)激蛋白,在我們正常的細胞中的含量是極低的。之前的研究發(fā)現(xiàn),癌細胞為了偽裝的跟正常細胞一樣了,會主動丟棄自己表面的MICA或MICB蛋白,這樣就不會被免疫細胞發(fā)現(xiàn)。但是當使用MICA或MICB作為疫苗注入體內(nèi)后,產(chǎn)生的特異性抗體在全身各處游走,這些抗體能夠抑制癌細胞丟棄MICA/MICB,這么一來癌細胞戴著的面具就丟不掉了,更容易被自然殺傷細胞和T細胞識別,將其大卸八塊,逐個消滅。當前使用這種MICB疫苗已經(jīng)在小鼠和猴子癌癥模型中顯示出了非常高的抗癌作用,接下來可以期待一下它在臨床試驗中的表現(xiàn)。
圖1. MICB通用型癌癥疫苗原理示意圖
通用型癌癥疫苗最大的優(yōu)勢就是對很多不同類型的癌癥都有治療作用,如果真的能過通過安全性、毒性、效力等更方面的評估,將會大大降低治療成本,是癌癥患者的一大福音。雖然路途艱難,但我們治愈癌癥的夢想正在一點一點被實現(xiàn)!
參考文獻
Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature 606, 992–998 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-4
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