維生素D，抗新冠的意外幫手？

研究表明，維生素D可以在調(diào)節(jié)免疫功能、減少細(xì)胞因子風(fēng)暴等方面發(fā)揮作用；隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)（前瞻性研究）證明，維生素D水平與新冠感染嚴(yán)重程度以及死亡率之間存在相關(guān)性。

對(duì)于普通人，保持合理膳食和良好的生活習(xí)慣即可獲得充足的維生素D，過(guò)度補(bǔ)充可能造成藥物不良反應(yīng)。

撰文 | 維羅妮卡

新冠感染后，身體基礎(chǔ)情況良好的年輕人可能會(huì)經(jīng)歷“不堪回首”的一周，好在絕大多數(shù)人都能靠自己的免疫力扛過(guò)去。而很多老年人，沒(méi)能挺過(guò)年關(guān)，令人悲傷。

除了接種疫苗、保持身體健康、努力提高自身免疫力外，我們還有什么能對(duì)抗新冠病毒的幫手嗎？答案或許有些出乎意料——是我們都不陌生，但往往容易忽視的維生素D。

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維生素D缺乏與新冠感染有關(guān)嗎？

多項(xiàng)研究表明，維生素D水平與新冠感染存在相關(guān)性。一個(gè)基于23項(xiàng)研究的薈萃分析（總病例數(shù)n=2692）顯示[1]，維生素D缺乏與新冠感染重癥發(fā)生率和死亡率的增加相關(guān)，但二者間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。

一項(xiàng)巴塞羅那的觀察性研究表明[2]，在460萬(wàn)遵醫(yī)囑服用膽鈣化醇（cholecalciferol，維生素D3）或骨化二醇（calcifediol）的社區(qū)居民中，治療后血清25-羥維生素D（25OHD，維生素D在體內(nèi)的主要存在形式）水平達(dá)到30ng/mL以上的患者，與未補(bǔ)充維生素D的患者相比，新冠感染的發(fā)病率、重癥發(fā)生率和死亡率都降低了一半左右。

另一項(xiàng)在美國(guó)4599名退伍軍人中進(jìn)行的研究顯示[3]，當(dāng)患者的血清25OHD水平從15ng/mL升至60ng/mL時(shí)，新冠感染導(dǎo)致的住院率可以從24.1%降至18.7%（p=0.009），新冠死亡率由10.4%減少到5.7%（p=0.001）。這項(xiàng)觀察性研究，是證明血清25OHD水平與COVID-19嚴(yán)重程度間存在因果關(guān)系的有力證據(jù)。

現(xiàn)有證據(jù)大部分來(lái)自于觀察性研究，而隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)（前瞻性研究），才是能證實(shí)維生素D缺乏與新冠感染存在相關(guān)性的直接證據(jù)。2022年5月，一項(xiàng)在法國(guó)9間醫(yī)療中心進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、非盲、優(yōu)效性臨床試驗(yàn)（總病例數(shù)n=254）發(fā)表[4]，首次揭示高危人群中，在感染新冠的72小時(shí)內(nèi)口服高劑量（400,000IU，IU為國(guó)際單位，1IU=0.025μg）維生素D3組與口服標(biāo)準(zhǔn)劑量（50,000IU）維生素D3組相比，高劑量組感染后14天死亡率明顯降低（6% vs 11%，HR=0.33），但28天死亡率無(wú)明顯差別（15% vs 17%， HR=0.70）。研究者認(rèn)為，如果持續(xù)而非僅單次補(bǔ)充維生素D，可能提高長(zhǎng)期生存率。除此之外，與標(biāo)準(zhǔn)劑量組相比，高劑量組的藥物副作用并未增加。

眾所周知，維生素D在骨的形成和血鈣代謝中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它在機(jī)體中還扮演著許多重要角色。早在新冠疫情暴發(fā)以前，已有臨床研究證實(shí)，血清低25OHD水平與急性呼吸道感染（包括流感病毒感染）、社區(qū)獲得性肺炎發(fā)生率的增加相關(guān)[5]。

此外，多項(xiàng)研究表明，維生素D缺乏與許多疾病的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，包括感染性疾病、自身免疫病、冠心病、糖尿病和癌癥。這些基礎(chǔ)疾病都會(huì)導(dǎo)致新冠感染重癥及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加，但有研究者認(rèn)為，在這其中更關(guān)鍵的因素是與之相伴的維生素D缺乏狀態(tài)，而非基礎(chǔ)疾病本身[6]。

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其他維生素對(duì)新冠有作用嗎？

除維生素D以外，其他維生素與新冠感染是否有相關(guān)性呢？根據(jù)體外分子研究和動(dòng)物研究模型，多種維生素均具有抗新冠病毒感染的潛能，但缺乏臨床證據(jù)支持。

維生素A能夠刺激T細(xì)胞的增殖和分化、減少氧自由基和增加肺泡表面活性物質(zhì)；維生素B1參與糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝，它的缺乏會(huì)損傷細(xì)胞膜功能、誘發(fā)炎癥反應(yīng)；維生素C與吞噬細(xì)胞的吞噬作用、白細(xì)胞的趨化作用及T細(xì)胞的增殖和分化相關(guān)，還具有抗氧化功能；維生素E能夠延緩“免疫衰老”， T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和NK細(xì)胞隨年齡增長(zhǎng)而作用減退，維生素E能改善免疫細(xì)胞功能、對(duì)抗氧自由基[7]。

1級(jí)和2級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持維生素B1、維生素C和維生素D在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和膿毒癥的治療中的應(yīng)用，而ARDS和膿毒癥與新冠感染的臨床表現(xiàn)有一定相似之處。目前的臨床研究證據(jù)表明，維生素C在新冠感染中的作用仍不確定，有待大樣本量、設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)[8]。而維生素A、維生素B1和維生素E在新冠感染中的作用，尚缺乏相關(guān)的臨床證據(jù)。

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維生素D對(duì)抗新冠病毒感染的可能機(jī)制

維生素D在機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著雙重作用。一方面，維生素D可以激活非特異性免疫，增強(qiáng)機(jī)體的抗病毒能力；另一方面，維生素D能夠抑制炎癥反應(yīng)，阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生。

研究顯示[5]，維生素D可以增強(qiáng)細(xì)胞間連接，鞏固皮膚黏膜的物理防護(hù)屏障。并且，維生素D可以誘導(dǎo)組織蛋白酶抑制素（cathelicidin，又名抗菌肽）和防御素（defensin）的分泌，阻止細(xì)菌、真菌和病毒入侵細(xì)胞，同時(shí)抑制病毒的自我復(fù)制。維生素D還能增加toll樣受體（TLR）的表達(dá)[9]，幫助識(shí)別入侵的微生物，進(jìn)而激活非特異性免疫應(yīng)答，可能起到抗新冠感染的作用。

炎癥細(xì)胞因子大量分泌引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，是導(dǎo)致新冠感染向重癥發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。而維生素D能夠抑制1型輔助性T細(xì)胞（Th1細(xì)胞）的增殖，從而減少干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-1、IL-6等促炎細(xì)胞因子的分泌。與此同時(shí)，維生素D能影響T細(xì)胞的分化，促進(jìn)17型輔助性T細(xì)胞（Th17細(xì)胞，促炎性）向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-reg細(xì)胞，抗炎性）轉(zhuǎn)變，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-10等抗炎細(xì)胞因子。由此，維生素D能夠減少細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生，阻止或延緩新冠感染向重癥發(fā)展[5]。

此外，維生素D在對(duì)抗新冠感染中發(fā)揮的作用，還與ACE2受體相關(guān)。ACE2即血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2，是新冠病毒感染肺泡細(xì)胞與腸道上皮細(xì)胞的主要結(jié)合受體。維生素D能夠增加可溶性ACE2的酶濃度[6]，可溶性ACE2與新冠病毒結(jié)合，可以降低游離病毒的含量，從而減少病毒與細(xì)胞表面ACE2受體結(jié)合的機(jī)會(huì)，阻止病毒入侵。

ACE2在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS系統(tǒng)）中發(fā)揮著重要作用，能夠直接催化血管緊張素2（Ang II）的代謝，降低Ang II的含量。在新冠感染發(fā)生后，機(jī)體會(huì)下調(diào)細(xì)胞表面的ACE2受體，造成Ang II水平的升高。高水平的Ang II具有強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，可以導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、心肌炎及急性腎損傷（AKI）的發(fā)生。而高水平的維生素D一方面能增加可溶性ACE2，另一方面可以降低血清中腎素的濃度[10]，從而增加Ang II的代謝、減少Ang II的生成，減輕新冠感染引起的組織損傷。

與此同時(shí)，有研究表明[11]，維生素D對(duì)受損的上皮組織和器官損傷具有直接的修復(fù)作用，且可能起到抗纖維化的效果。上述機(jī)制已在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到初步證實(shí)，但想要弄清在人體中維生素D對(duì)抗新冠感染的具體機(jī)制，仍需更多的臨床證據(jù)。

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人群中維生素D缺乏十分普遍

人體內(nèi)的維生素D，約20%來(lái)自于日常飲食（主要為奶制品、魚(yú)肝油），80%來(lái)自于紫外線的作用。維生素D是一種類固醇激素，當(dāng)我們曬太陽(yáng)時(shí)，人體皮膚中的7-脫氫膽固醇（7-dehydrocholesterol）在紫外線（UVB）的照射下能轉(zhuǎn)化為維生素D。

黑色素（melanin）是由黑素細(xì)胞產(chǎn)生的一種含吲哚的聚合物，決定了我們皮膚和頭發(fā)顏色的深淺。黑色素能夠減少UVB的穿透，這一方面降低了皮膚癌的發(fā)生率，另一方面也減少了維生素D的產(chǎn)生。不同人種的皮膚黑色素含量存在差異，維生素D的合成速率也不盡相同。通常而言，有色人種中維生素D缺乏更為常見(jiàn)。

據(jù)估計(jì)，在全世界人口中，約有十億人存在維生素D缺乏[12]。一項(xiàng)基于40個(gè)國(guó)家的人群統(tǒng)計(jì)研究顯示[13]，超過(guò)50%的人口存在維生素D缺乏（血清25OHD<20ng/mL）。在印度，維生素D缺乏的人數(shù)超過(guò)全國(guó)總?cè)丝诘?0%，這可能與他們生活習(xí)慣有關(guān)。在歐洲，這個(gè)數(shù)字約為40%，加拿大約為47%，美國(guó)約為24%[14]。在我國(guó)，情況也同樣不容樂(lè)觀。2009年，有學(xué)者綜合了過(guò)去20年來(lái)我國(guó)發(fā)表的有關(guān)人群維生素D營(yíng)養(yǎng)資料，發(fā)現(xiàn)39.2%的人群存在維生素D缺乏，其中80%的孕婦和全部新生兒都存在維生素D缺乏[15]。過(guò)去的十余年間，我國(guó)人民營(yíng)養(yǎng)保健意識(shí)和營(yíng)養(yǎng)水平有所提升，但尚缺乏能反映我國(guó)民眾維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的大樣本人群研究。

新冠疫情暴發(fā)以來(lái)，人們的生活方式經(jīng)歷了巨大的變化，許多人居家辦公、減少戶外活動(dòng)。由于曬太陽(yáng)的時(shí)長(zhǎng)減少，人群維生素D缺乏的比例可能進(jìn)一步增加。與年輕人相比，老年人更易患維生素D缺乏，最主要原因是老年人皮膚中7-脫氫膽固醇含量下降，導(dǎo)致維生素D生成量減少；還與室外活動(dòng)較少、不良生活方式（如喝酒等）和睪酮水平下降等因素相關(guān)[16]。

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我們需要常規(guī)補(bǔ)充維生素D嗎？

既然維生素D有這么多潛在好處，在治療新冠感染時(shí)，我們應(yīng)該常規(guī)使用維生素D嗎？

法國(guó)的臨床研究表明[4]，在確診新冠的72小時(shí)內(nèi)口服高劑量維生素D，能夠減少高?；颊叩?4天死亡率（但不改變28天死亡率），且未發(fā)現(xiàn)副作用的增加。另一項(xiàng)西班牙的臨床研究顯示[17]，早期補(bǔ)充高劑量維生素D能降低新冠住院患者進(jìn)入ICU的比例。但要注意的是，目前為止的研究數(shù)據(jù)多是基于德?tīng)査局辏乾F(xiàn)在流行的奧密克戎毒株。

許多研究者認(rèn)為，雖然維生素D在對(duì)抗新冠病毒感染中的具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究，但維生素D對(duì)免疫功能的調(diào)節(jié)作用已得到證實(shí)。鑒于維生素D安全性高、價(jià)格便宜，且為易獲取的常用藥劑，將其加入高危患者的新冠感染治療方案中是一個(gè)好的選擇（目前我國(guó)《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中未提及加入維生素D治療）。但在臨床應(yīng)用時(shí)，需要注意特殊人群用藥（如藥物代謝酶及受體基因多態(tài)性）、合并用藥情況，避免脫水、高鈣血癥等藥物毒性的發(fā)生。

然而，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，補(bǔ)充維生素D對(duì)治療新冠后遺癥效果不佳。但另一方面維生素D缺乏在一般人群中被證實(shí)與疲倦、乏力相關(guān)[18]，而這恰恰是新冠最常見(jiàn)的后遺癥。新冠病毒感染后會(huì)下調(diào)細(xì)胞核內(nèi)的維生素D受體（VDR）表達(dá)量[6]，因而在感染初期維生素D或許能發(fā)揮較大作用，在感染后期卻作用有限。除新冠病毒外，VDR表達(dá)量的下調(diào)在巨細(xì)胞病毒感染、乙肝病毒感染和丙肝病毒感染中也有報(bào)道。

那么對(duì)于普通人而言，有沒(méi)有必要常規(guī)補(bǔ)充維生素D來(lái)預(yù)防新冠呢？維生素D補(bǔ)劑也是一種藥物，如果本身不存在維生素D缺乏，過(guò)度補(bǔ)充可能造成藥物不良反應(yīng)。根據(jù)我國(guó)《維生素D與成年人骨骼健康應(yīng)用指南》推薦[19]，血清25OHD低于20ng/ml，且具有下列高危因素者建議接受維生素D補(bǔ)充治療：

1. 具有維生素D缺乏的危險(xiǎn)因素，如室外活動(dòng)少、黑皮膚等；

2. 骨質(zhì)疏松病史；

3. 應(yīng)用抗骨吸收藥物治療骨??；

4. 應(yīng)用抗癲癇藥物或口服糖皮質(zhì)激素；

5. 血清甲狀旁腺激素升高。

如果血清25OHD水平在安全范圍內(nèi)，無(wú)需額外補(bǔ)充維生素D，可通過(guò)增加日光暴露和日常飲食來(lái)維持充足的維生素D水平。每日日曬時(shí)間以10~30分鐘為宜，日常飲食中維生素D含量豐富的食品包括動(dòng)物肝臟、蛋黃、魚(yú)肝油、奶制品、堅(jiān)果及海產(chǎn)品。

根據(jù)《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量》推薦，成年人建議每日攝入10~15μg維生素D、2600單位維生素A（男性，女性為2300單位）、1.4mg維生素B1（男性，女性為1.2mg）、100mg維生素C、23.4單位維生素E，以及800~1000mg鈣。美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院的推薦值與此稍有差異：成年人建議每日攝入15~20μg維生素D、3000單位維生素A（男性，女性為2310單位）、1.2mg維生素B1（男性，女性為1.1mg）、90mg維生素C（男性，女性為75mg）、22.4單位維生素E，以及1000~1200mg鈣。

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本文受科普中國(guó)·星空計(jì)劃項(xiàng)目扶持

出品：中國(guó)科協(xié)科普部

監(jiān)制：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社有限公司、北京中科星河文化傳媒有限公司

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