“城墻”之戰(zhàn)：血腦屏障的捍衛(wèi)與攻破

出品：科普中國

制作：李娟

監(jiān)制：中國科普博覽

大腦可以說是我們?nèi)梭w最重要的器官。我們執(zhí)行思考、學(xué)習(xí)、溝通、運(yùn)動、解決問題、做出決定等能力，都離不開這個生理基礎(chǔ)。經(jīng)過長年進(jìn)化，大腦建立了一個強(qiáng)大的防御系統(tǒng)來自我保護(hù)。

第一層防御“盔甲”是頭骨，其次是覆蓋大腦的腦膜，之后是具有緩沖作用的腦脊液。另一個重要的“護(hù)衛(wèi)軍”也不容忽略，它就是本文要談到的血腦屏障（Blood–Brain Barrier，BBB）。

血腦屏障是血流和大腦細(xì)胞之間的“城墻”，對大腦穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。它只允許一小部分物質(zhì)穿過血液進(jìn)入腦組織，比如水、氧氣和小的脂溶性物質(zhì)，而阻止毒素、病原體和其他潛在危險(xiǎn)物質(zhì)的進(jìn)入。

但與此同時(shí)，治療腦部疾病的藥物也很難跨越這層壁壘而發(fā)揮作用。研發(fā)人員正在嘗試多種策略，以攻克這一神經(jīng)疾病的治療難題。

“密不透風(fēng)”的血腦屏障

作為捍衛(wèi)大腦的“城墻”之一，血腦屏障肯定有“過人之處”，這首先體現(xiàn)在血管組織的結(jié)構(gòu)上。

與身體的外周血管不同，血腦屏障中的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有特別的結(jié)構(gòu)——緊密連接（Tight junction）：各種分子在相鄰的細(xì)胞膜內(nèi)外“穿針引線”，將血管內(nèi)皮縫得“密不透風(fēng)”。而身體其他部位的血管內(nèi)皮則存在小間隙，允許小的血源性物質(zhì)穿過并進(jìn)入周圍組織（圖1）。

圖1 血腦屏障中的微血管與外周部位血管的結(jié)構(gòu)的比較

（圖片來源：參考文獻(xiàn)2）

除了血管內(nèi)皮細(xì)胞(Endothelial cell)，血腦屏障功能的發(fā)揮還依賴于星形膠質(zhì)足突(Astrocyte)、周細(xì)胞(Pericytes)（圖2）。

圖2 腦部微血管結(jié)構(gòu)

（圖片來源：參考文獻(xiàn)2）

其中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突占腦毛細(xì)血管近99%的管腔表面積，延伸到血管壁。周細(xì)胞嵌入血管基底膜中，與內(nèi)皮細(xì)胞有物理連接。周細(xì)胞有助于維持和穩(wěn)定大腦中內(nèi)皮細(xì)胞的單層，并且對于緊密連接的發(fā)展至關(guān)重要。

這三類細(xì)胞的互相作用使得血腦屏障成為一個動態(tài)界面，以調(diào)節(jié)大腦穩(wěn)態(tài)、保護(hù)中樞神經(jīng)，并對不同的生理和病理狀態(tài)做出反應(yīng)。

血腦屏障如果出現(xiàn)功能障礙，可能會導(dǎo)致水腫、信號改變、離子穩(wěn)態(tài)破壞和免疫外滲，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元功能失調(diào)，并最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退化。癲癇、缺血性中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、外傷性腦損傷和阿爾茨海默病等疾病，均以血腦屏障受損為特征?？梢?，血腦屏障的作用極其重要。

你再這么保護(hù)你的“寶”，我們就保護(hù)不了它了！

雖然血腦屏障可以很好地保護(hù)大腦，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中，藥物必須跨越血腦屏障，遞送至腦實(shí)質(zhì)，這是藥效得以最大發(fā)揮的基礎(chǔ)。

2019年，首個跨越血腦屏障的生物制劑Zolgensma獲得FDA批準(zhǔn)。這是一種基于腺相關(guān)病毒AAV9的基因療法，用于治療嬰兒脊髓性肌萎縮癥(SMA)-1。通過靜脈注射的給藥形式，Zolgensma將功能性SMN1基因遞送至患者體內(nèi)，促進(jìn)SMN蛋白的表達(dá)，從而恢復(fù)患者受損的運(yùn)動神經(jīng)元。

然而，除了此類基因治療，在神經(jīng)疾病藥物試驗(yàn)領(lǐng)域的成功案例少之又少。最近的報(bào)告表明，由于腦滲透性差，只有不到10%的用于神經(jīng)疾病的治療劑進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

血腦屏障為何難以突破？

這是因?yàn)樗鶚?gòu)建的“銅墻鐵壁”只允許親脂性和低分子量(低于400~500Da)的分子通過跨細(xì)胞途徑從血流進(jìn)入大腦。在這種情況下，約98%的小分子藥物和幾乎100%的大分子生物藥物（如單克隆抗體、反義寡核苷酸或病毒載體）都無法通過血腦屏障。

早前，那他珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性硬化癥，但該單抗也無法穿過血腦屏障，而是通過阻斷淋巴細(xì)胞穿過腦內(nèi)皮壁的運(yùn)輸起作用。2009年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的成人患者，但這種單抗并不能穿過未損壞的血腦屏障而起作用。

雖然近些年生物制藥行業(yè)發(fā)展得如火如荼，但FDA批準(zhǔn)的用于治療老年性腦部嚴(yán)重疾?。ɡ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。┑纳镏苿┥僦稚佟?/p>

在過去的25年中，多種進(jìn)入臨床試驗(yàn)的生物制劑缺乏血腦屏障遞送技術(shù)，只能實(shí)施破壞血腦屏障，或者將藥物注射到大腦或腦脊液的“血腦屏障回避策略”。其試驗(yàn)結(jié)果通常都是無效的，除了極少數(shù)情況，大多數(shù)臨床試驗(yàn)均可預(yù)見地失敗了。

為了掩血腦屏障的耳目，科學(xué)家太難了

有學(xué)者強(qiáng)調(diào)，腦藥物的研發(fā)應(yīng)該并行推進(jìn)兩個方面，一個是腦藥物的研發(fā)，另一個就是能夠跨越血腦屏障的藥物輸送技術(shù)的研發(fā)，尤其是基于血腦屏障自身轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的技術(shù)。

目前來看，腦藥物的遞送策略大致分為侵入性技術(shù)和非侵入性技術(shù)（圖5）。

圖5 腦部藥物遞送策略。

（圖片來源：參考文獻(xiàn)3）

侵入性技術(shù)包括使用有害藥物、高滲溶液、超聲或電穿孔來短暫性地破壞血腦屏障、側(cè)腦室或鞘內(nèi)輸注等。

非侵入性技術(shù)包括基于生物學(xué)機(jī)制（比如載體或受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑）的新藥研發(fā)、納米顆粒系統(tǒng)的研發(fā)、聚焦超聲的應(yīng)用，以及鼻內(nèi)腦給藥的使用等。

相比侵入性技術(shù)，非侵入性的無創(chuàng)技術(shù)更易被接受并推廣。其中，基于血腦屏障自身生物學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的技術(shù)研發(fā)是重中之重。

下圖（圖6）列出了多種跨越血腦屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，比如轉(zhuǎn)胞吞機(jī)制或細(xì)胞遷移。其中，轉(zhuǎn)胞吞作用是通過形成囊泡在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)運(yùn)“貨物”的過程。簡單來說，藥物可以通過以下方式跨越血腦屏障：

通過吸附介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，形成囊泡將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦；

通過載體結(jié)合的轉(zhuǎn)胞吞作用，將藥物分子與載體結(jié)合進(jìn)而跨越屏障；

通過受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)胞吞作用，可將藥物蛋白質(zhì)分子、抗體或肽與受體結(jié)合，觸發(fā)內(nèi)吞形成囊泡運(yùn)送到大腦——這也是研究最廣泛的腦遞送治療劑途徑；

通過細(xì)胞遷移的機(jī)制，單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞能夠轉(zhuǎn)胞吞或穿過細(xì)胞間隙達(dá)到大腦，再分泌或釋放其中的蛋白質(zhì)或類病毒顆粒藥物。

圖6 跨越血腦屏障的生物學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

（圖片來源：參考文獻(xiàn)3）

當(dāng)下，科學(xué)家還需要做更多的工作來準(zhǔn)確理解血腦屏障的生物學(xué)機(jī)制，從而助力神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，并確定藥物遞送的治療策略。

隨著分子技術(shù)、成像模式和納米技術(shù)的快速發(fā)展，相信包括醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物工程和電子學(xué)在內(nèi)的各種學(xué)科的知識網(wǎng)絡(luò)將使科學(xué)家能夠克服血腦屏障帶給神經(jīng)疾病治療的挑戰(zhàn)。

（注：文中圖片基于所標(biāo)注參考文獻(xiàn)的原圖做了中文翻譯。）

參考文獻(xiàn)：

[1] Kadry, H., Noorani, B. & Cucullo, L. A blood–brain barrier overview on structure, function, impairment, and biomarkers of integrity. Fluids Barriers CNS 2020 17, 69.

[2] Profaci CP, Munji RN, Pulido RS, Daneman R. The blood-brain barrier in health and disease: Important unanswered questions. J Exp Med. 2020. 217(4):e20190062.

[3] Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, Zhang W. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021. 20(5):362-383.

[4] Sweeney MD, Zhao Z, Montagne A, Nelson AR, Zlokovic BV. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back.Physiol Rev. 2019. 99:21-78.

[5] Pardridge WM. Blood-Brain Barrier and Delivery of Protein and Gene Therapeutics to Brain. Front Aging Neurosci. 2020. 11:373.

[6] Terstappen, G.C., Meyer, A.H., Bell, R.D. et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood–brain barrier. Nat Rev Drug Discov 2021 20, 362-383.

（注：文中拉丁文部分應(yīng)為斜體。）