重度哮喘的生物靶向治療

作者：蘇新明 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，主任醫(yī)師/教授

審核：周 新 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院，主任醫(yī)師/教授

什么是重度哮喘

大家對哮喘很熟悉，它是一種慢性氣道炎癥性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽等癥狀。而對于“重度哮喘”這個概念，很多朋友可能會存在疑慮：發(fā)病的時候癥狀比較重，去醫(yī)院檢查某些化驗(yàn)指標(biāo)特別高，就是重度哮喘嗎？事實(shí)上，重度哮喘是有明確定義的。目前國內(nèi)外哮喘指南普遍采用的哮喘緩解期治療方案，將患者依據(jù)癥狀及疾病控制情況劃分為5個階梯，按階梯推薦用藥。其中重度哮喘患者是指即使接受最大劑量規(guī)范藥物治療（第4或第5階梯），并且去除其他相關(guān)因素（如用藥不規(guī)范等）后哮喘癥狀仍無法控制或仍有急性加重，或者藥物減量時再次惡化的患者。

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我國重度哮喘患者覆蓋人群廣，病情多復(fù)雜遷延，給患者家庭及社會都帶來了十分沉重的疾病負(fù)擔(dān)。

幸運(yùn)的是，得益于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，近年來對這類病情頑固的重度哮喘患者有了一種新的治療方法——生物制劑靶向治療。治療哮喘的生物制劑按照作用靶點(diǎn)可以分為抗免疫球蛋白E抗體、抗白細(xì)胞介素5、抗白細(xì)胞介素5受體抗體及抗白細(xì)胞介素4受體抗體等。下文主要針對這些生物制劑的適宜人群、用法用量、安全性等方面進(jìn)行簡要介紹。

抗免疫球蛋白E單克隆抗體

抗免疫球蛋白E抗體即奧馬珠單抗，是哮喘領(lǐng)域第一個靶向治療藥物，于2017年8月在我國獲批，并在2018年3月正式投入我國臨床使用。相關(guān)研究顯示：奧馬珠單抗可以使約80%的過敏性哮喘患者無日間和夜間哮喘癥狀，1年內(nèi)無重度發(fā)作；約60%的患者可減?？诜に?；長期使用可以控制哮喘，使病情穩(wěn)定。

該藥主要適宜人群為免疫球蛋白E介導(dǎo)的成年人、青少年（≥12歲）和兒童（6～12歲）過敏性哮喘患者。通常而言，開始使用奧馬珠單抗，需要持續(xù)12～16周來評估其有效性。確有效果的患者，療程應(yīng)持續(xù)12個月，其間每3個月于門診評估一次哮喘控制情況，包括近期癥狀、肺功能等。

目前，奧馬珠單抗已納入我國醫(yī)保目錄，價格大幅下調(diào)，為難以控制癥狀的重度哮喘患者帶來了新的希望。

抗白細(xì)胞介素-5單克隆抗體

白細(xì)胞介素-5是一種能夠調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞生長活化的細(xì)胞因子，與哮喘發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。抗白細(xì)胞介素-5抗體通過與白細(xì)胞介素-5結(jié)合，可降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，減少其相關(guān)炎癥反應(yīng)。常見藥物為美泊利單抗和瑞麗珠單抗，主要適應(yīng)證為12歲以上重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的附加治療。其中美泊利單抗于2021年11月正式獲批在中國上市。相關(guān)研究顯示，美泊利單抗可以減少哮喘發(fā)作，減少患者口服激素量。美泊利單抗安全性良好，常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、頭痛、注射部位局部反應(yīng)等。

抗白細(xì)胞介素-5受體單克隆抗體

抗白細(xì)胞介素-5受體抗體可以通過消耗血液及氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞，達(dá)到控制哮喘炎癥反應(yīng)的目的。該類藥物貝那利珠單抗于2018年在美國上市，主要適應(yīng)證為12歲以上重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的附加治療。臨床研究表明，貝那利珠單抗可顯著降低重度、未控制嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者的惡化頻率，且安全性良好，不良反應(yīng)較少。

抗白細(xì)胞介素-4受體單克隆抗體

抗白細(xì)胞介素-4受體單克隆抗體即度普利尤單抗，可通過阻斷白細(xì)胞介素-4受體相關(guān)通路減少嗜酸性粒細(xì)胞水平，從而抑制氣道炎癥。該藥于2017年作為特應(yīng)性皮炎治療藥物在全球首次上市，目前已獲批用于12歲以上人群中重度嗜酸性粒細(xì)胞性或口服激素依賴性哮喘患者的附加治療。常見不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)、口咽疼痛和嗜酸性粒細(xì)胞增多。

其他生物靶向藥物

以上幾種藥物均被寫入全球哮喘防治創(chuàng)議及國內(nèi)支氣管哮喘防治指南（2020年版）中。除此之外，尚有多種生物靶向制劑仍處于哮喘相關(guān)臨床研究中，如前列腺素D2受體拮抗劑、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素抗體等。其中，與胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素抗體相對應(yīng)的藥物特澤佩魯單抗已于2021年11月在美國獲批上市。相關(guān)研究表明，特澤佩魯單抗不僅可以減少哮喘急性發(fā)作、降低氣道高反應(yīng)性、提高肺功能，還可降低血嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮和總免疫球蛋白E水平，表明其會對哮喘發(fā)生的多個通路（白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5、白細(xì)胞介素-13）產(chǎn)生影響，可能成為今后重度哮喘領(lǐng)域一種較為重要的治療藥物。

生物制劑療效評估及用藥療程

生物制劑相較于傳統(tǒng)藥物而言，具備治療更精準(zhǔn)、療效更佳等優(yōu)點(diǎn)，但也存在給藥間隔較長、需要到醫(yī)院注射、治療不方便等劣勢。因此，對于哮喘患者而言，遵循醫(yī)囑，按時治療和隨訪，并積極與醫(yī)生溝通、共同進(jìn)行療效評估是非常重要的。治療效果好可以增加患者的治療信心及依從性；治療效果不好，患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下更換其他治療方案。另外，目前尚無相關(guān)指南對哮喘的生物靶向治療提供明確的用藥療程建議，若在療效評估期結(jié)束后確有療效的患者，可以根據(jù)疾病嚴(yán)重程度、經(jīng)濟(jì)情況等因素，在醫(yī)生建議下確定用藥時長。

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對于常規(guī)用藥無法控制、生活質(zhì)量嚴(yán)重下降的重度哮喘患者而言，生物制劑的出現(xiàn)帶來了新的可能和希望。同時，作為一種異質(zhì)性疾病，哮喘患者的發(fā)病機(jī)制及表型也不盡相同，生物制劑也需要根據(jù)患者情況進(jìn)行個體化選擇和治療。總之，相信會有越來越多的重度哮喘患者可以通過生物制劑靶向治療使哮喘得到良好控制，得以在藍(lán)天下自由呼吸。

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