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伏天疫情也不消停,秋冬更要興風(fēng)作浪?

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惱人!伏天疫情也不消停,秋冬更要興風(fēng)作浪?

早在幾千年前,人類就注意到特定的季節(jié)會(huì)流行特定的病。是因?yàn)闅夂?天氣?是因?yàn)槿祟惖幕顒?dòng)規(guī)律?還是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)本身就時(shí)強(qiáng)時(shí)弱?這個(gè)古老的謎題迄今為止仍未解開(kāi)。而且新冠肺炎(COVID-19)是否也表現(xiàn)出季節(jié)性特征,還需要時(shí)間給出答案。

撰文 | Idobon

2020年初,在一個(gè)流感高發(fā)的季節(jié)里,新型冠狀病毒也大肆蔓延開(kāi)來(lái),直至遍布全球。自疫情起,人們就企盼著新冠肺炎能像流感一樣,隨著氣溫回升而逐漸消失,二月份時(shí),美國(guó)總統(tǒng)特朗普就反復(fù)提及一個(gè)理論,說(shuō)等到四月天氣回暖,就能殺死新冠病毒。然而,時(shí)至今日,全美日增確診人數(shù)已經(jīng)超過(guò)了七萬(wàn)。

在2500多年前,人類就已發(fā)現(xiàn),有許多傳染病在特定的季節(jié)里更常見(jiàn),例如流感往往高發(fā)于寒冷干燥的冬季。但疾病的季節(jié)性現(xiàn)象迄今也沒(méi)有得到很好的解釋。曼徹斯特大學(xué)的時(shí)間生物學(xué)家Andrew Loudon說(shuō),這個(gè)問(wèn)題非常難研究,這是因?yàn)橐?yàn)證 “疾病的季節(jié)性假設(shè)”,可能需要兩三年的時(shí)間,在博士后期間只能做這一個(gè)實(shí)驗(yàn),對(duì)職業(yè)生涯相當(dāng)不利。更重要的是,這一領(lǐng)域充斥著各種混淆變量,研究者非常容易落入偽相關(guān)(spurious correlations)的陷阱。

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2018年,哥倫比亞大學(xué)傳染病生態(tài)學(xué)家Micaela Martinez在PLOS Pathogens上發(fā)表了一項(xiàng)研究[1],發(fā)現(xiàn)至少有68種傳染性疾病是季節(jié)性的,但它們的流行周期并不同步,且因流行地區(qū)不同而異:

除了熱帶地區(qū),呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)高發(fā)于冬季,水痘(chickenpox)高發(fā)于夏季。在美國(guó),輪狀病毒(rotavirus)在西南部高發(fā)于每年十二月到一月,而在東北部則高發(fā)于四五月;生殖器皰疹(genital herpes)一到春夏就席卷全境,破傷風(fēng)(tetanus)則要等到盛夏;淋?。╣onorrhea)進(jìn)入夏秋季就開(kāi)始作妖,百日咳(pertussis)從六月到十月發(fā)病率更高。在中國(guó),梅毒(syphilis)在冬季更易傳播,傷寒(typhoid)則在七月激增。在印度,丙肝(hepatitis C)在冬季最猖獗,而在埃及、中國(guó)和墨西哥,丙肝卻肆虐于春夏。尼日利亞的幾內(nèi)亞線蟲?。℅uinea worm disease)、拉沙熱(Lassa fever)和巴西的甲肝(hepatitis A)則與旱季有明顯的關(guān)聯(lián)。

下表是基于美國(guó)健康記錄數(shù)據(jù)整理而成,圓圈大小代表該疾病本月感染人數(shù)在年度感染人數(shù)中所占的比例。表中的數(shù)據(jù)很多是歷史數(shù)據(jù),因?yàn)橐呙绯霈F(xiàn)后,不少疾病的感染人數(shù)已經(jīng)非常少、甚至為零了。

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傳染病日歷 The calendar of epidemics

來(lái)源 | https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19 (原圖可顯示詳細(xì)數(shù)據(jù))

造成傳染病季節(jié)性流行的因素很多,最簡(jiǎn)單直觀的是借助昆蟲傳播的疾病。例如,非洲昏睡?。ˋfrican sleeping sickness)、基孔肯雅熱(chikungunya)、登革熱(dengue)、河盲癥(river blindness)均是在雨季蚊蟲繁盛的時(shí)候流行。

然而,對(duì)于其他的傳染病來(lái)說(shuō),可能根本找不到周期,更別提弄清楚原因了。賓夕法尼亞大學(xué)的退休病毒學(xué)家Neal Nathanson說(shuō):“最不可思議的是,在同一地點(diǎn)的同一環(huán)境下,每個(gè)月你總能找到一種病毒會(huì)流行”。這意味著人類活動(dòng)——比如學(xué)生返校、冬季居家不外出——不是造成傳染病流行的根本原因。這是因?yàn)?,絕大多數(shù)病毒都是在兒童之間傳染,如果傳染的季節(jié)性完全是被人的行為影響的,那么絕大多數(shù)傳染病應(yīng)該是在同樣的月份流行。

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Nathanson懷疑,比起人類活動(dòng),病毒在人體外的存活能力是一個(gè)更為重要的因素。有些病毒不僅有衣殼(capsid)包裹著遺傳物質(zhì),外面還有一層脂質(zhì)構(gòu)成的包膜(envelope)。包膜能促進(jìn)病毒與宿主細(xì)胞的交互,幫助病毒躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。然而,包膜也會(huì)給病毒帶來(lái)缺陷:有包膜的病毒更脆弱,在高溫、干旱的夏季更加難以存活。

2018年Scientific Reports上的一篇報(bào)道支持了Nathanson的假說(shuō)。在近7年間采集的36000份病人的呼吸道樣本中,英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的病毒學(xué)家Sandeep Ramalingam采集了9種病毒,有些有包膜,有些沒(méi)有。經(jīng)分析,Ramalingam發(fā)現(xiàn),其中有包膜的病毒具有相當(dāng)確定的季節(jié)性。

與流感病毒一樣,呼吸道合胞病毒和人類偏肺病毒(human metapneumovirus)都有包膜,都在冬季流行,一年中的出現(xiàn)時(shí)間都不超過(guò)4個(gè)月。而引發(fā)普通感冒的鼻病毒(rhinovirus)則沒(méi)有包膜,當(dāng)然,也不青睞冬季——呼吸道樣本顯示,鼻病毒在一年中84.7%的日子里都活躍著,而且每當(dāng)學(xué)生寒暑假結(jié)束返校的時(shí)候,就會(huì)流行開(kāi)來(lái)。引起普通感冒的另一種常見(jiàn)病毒,腺病毒(adenoviruses),也沒(méi)有包膜,也是一年中活躍的時(shí)間超過(guò)半年。

Ramalingam的小組還研究了病毒量和每日天氣變化的關(guān)系。當(dāng)24小時(shí)內(nèi)相對(duì)濕度變化不超過(guò)25%時(shí),流感病毒和呼吸道合胞病毒量最大;而當(dāng)濕度急劇變化時(shí),脂質(zhì)包膜會(huì)變得更加脆弱,病毒量減少。

氣候地球物理學(xué)家Jeffrey Shaman則認(rèn)為,真正重要的是絕對(duì)濕度而非相對(duì)濕度。前者指的是單位體積空氣中的水蒸氣總含量,后者指的是空氣濕度接近飽和的程度。他與哈佛大學(xué)流行病學(xué)家Marc Lipsitch的合作研究指出,比起相對(duì)濕度和溫度,絕對(duì)濕度下降可以更清楚地解釋美國(guó)大陸的流感季為何在冬季——冬季的絕對(duì)濕度下降更厲害,因?yàn)槔淇諝庵邪乃魵飧佟?/p>

不過(guò),我們現(xiàn)在還不知道,為什么有些病毒那么容易受絕對(duì)濕度的影響。滲透壓、蒸發(fā)速率和pH值都可能影響病毒衣殼的存活概率,但其作用機(jī)制是什么,暫時(shí)還沒(méi)有答案。

新冠病毒也有包膜,它會(huì)不會(huì)也在濕度上升的春夏季變得更為脆弱呢?不幸的是, SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒沒(méi)有給我們留下任何線索。2002年底,SARS猛烈暴發(fā),隨后在第二年夏季銷聲匿跡。而MERS從駱駝傳染到人類,只在醫(yī)院有小規(guī)模暴發(fā),但從未像新冠病毒病這樣廣泛傳播。這兩種病毒的傳播時(shí)間短、傳播范圍小,都不足以顯現(xiàn)出季節(jié)性周期。

相反,四種能引發(fā)普通感冒的人冠狀病毒則更能說(shuō)明問(wèn)題。愛(ài)丁堡大學(xué)分子生物學(xué)家Kate Templeton調(diào)查總結(jié)了2006-2009年間共11611份呼吸道樣本,發(fā)現(xiàn)其中有三種能引起典型的冬季流行病,而夏季幾乎檢測(cè)不到它們的存在。這三種冠狀病毒的行為表現(xiàn)與流感非常相似。

但這并不意味著新冠病毒亦是如此。新加坡現(xiàn)有超過(guò)4萬(wàn)例的確診病例(三月份時(shí)僅有不到200例);美國(guó)現(xiàn)在西南部各州,尤其是亞利桑那州,新冠疫情嚴(yán)重。這些都顯示,新冠病毒無(wú)疑可以在溫暖潮濕的環(huán)境中傳播。目前有兩個(gè)相反的結(jié)論:其一,縱觀中國(guó)大陸傳的疫情,覆蓋了19個(gè)省市自治區(qū),從寒冷干燥到炎熱的地區(qū),新冠病毒的傳播性并未減弱。其二,全球僅在溫度為5℃到11℃,相對(duì)濕度為47%到79%的地區(qū)內(nèi),新冠病毒才能穩(wěn)定傳播[2]。這兩項(xiàng)研究結(jié)論是自相矛盾的。

總而言之,環(huán)境因素和人群免疫系統(tǒng)之間存在一個(gè)平衡。其他的冠狀病毒在人類社會(huì)中存在已久,一部分人群已經(jīng)有了抵抗力,這可能有助于阻止傳染病的蔓延,尤其是當(dāng)自然環(huán)境不利于病毒傳播的時(shí)候。但是,這種情況并不適用于新冠肺炎(COVID-19)。Martinez說(shuō),就算新冠病毒有季節(jié)性周期,就算它在春夏季變得不活躍了,只要有足夠多的易感人群聚集在一起,新冠病毒就能負(fù)隅頑抗相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間。因此,當(dāng)特朗普頻繁宣稱疫情將在四月平息時(shí)(當(dāng)然現(xiàn)在我們都知道他被啪啪打臉了),許多研究人員都覺(jué)得這不靠譜。Lipsitch在他的博客中寫道:即使新冠病毒不那么活躍了,疫情真的減緩了,也不足以阻止病毒的傳播。

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目前,大多數(shù)理論關(guān)注的都是病原體、環(huán)境和人類行為之間的關(guān)系,例如,流感在冬季盛行,可能是因?yàn)槎镜臐穸鹊?、溫度低、人群更易聚集、飲食變化和維生素D水平變化等等。但流行病學(xué)家Scott Dowell認(rèn)為,這些因素的解釋力都不夠充分。他在2001年發(fā)表過(guò)一篇廣為引用的論文[3],提出了一個(gè)未經(jīng)驗(yàn)證 “光照周期假說(shuō)”:免疫系統(tǒng)對(duì)不同傳染病抵抗力的強(qiáng)弱隨季節(jié)而變化,這與人體接受的光照量有關(guān)。

Dowell的假說(shuō)啟發(fā)了Martinez。她讓受試者在春分、夏至、秋分、冬至這四個(gè)時(shí)間點(diǎn)定時(shí)到診所來(lái),評(píng)估這一天之中免疫系統(tǒng)的情況和其他生理變化。她并不期待免疫系統(tǒng)會(huì)表現(xiàn)出簡(jiǎn)單的時(shí)間特征:比如冬天弱、夏天強(qiáng)。但是,通過(guò)計(jì)算免疫系統(tǒng)不同細(xì)胞的數(shù)量,評(píng)估血液中的代謝物和細(xì)胞因子,破譯糞便微生物組、測(cè)量激素水平,Martinez希望找到能夠“重構(gòu)”免疫系統(tǒng)的季節(jié)——換言之,這一特定的季節(jié)能讓某些細(xì)胞在特定位置變多,另一些細(xì)胞變少,從而影響人體對(duì)病原體的易感性。

動(dòng)物研究支持“免疫系統(tǒng)隨季節(jié)起伏”的假說(shuō)。荷蘭格羅寧根大學(xué)的鳥類學(xué)家Barbara Hall研究的是歐洲畫眉,他們?cè)谝荒曛卸啻尾杉B兒的血樣,發(fā)現(xiàn)這些畫眉的免疫系統(tǒng)在夏季時(shí)要活躍一些,而秋季時(shí)則壓抑、平穩(wěn)一些,這可能是因?yàn)榍锛镜倪w徙相當(dāng)耗能。

西弗吉尼亞大學(xué)內(nèi)分泌學(xué)家Randy Nelson則認(rèn)為,免疫系統(tǒng)的季節(jié)性起伏是由褪黑素所主導(dǎo)的 。松果體分泌的褪黑素不僅調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律,也調(diào)節(jié)季節(jié)性的“生物日歷”。黑夜變長(zhǎng),松果體就分泌更多的褪黑素?!凹?xì)胞會(huì)說(shuō):噢,我看到褪黑素多了點(diǎn)兒,我知道了,這是個(gè)冬夜?!盢elson用晝行性的西伯利亞倉(cāng)鼠(注意,普通老鼠是夜行性的)做實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)褪黑素或者改變光照模式可以影響倉(cāng)鼠的免疫反應(yīng),影響的幅度竟然高達(dá)40%。

人類的免疫系統(tǒng)似乎也存在天生的晝夜節(jié)律。2016年,英國(guó)伯明翰大學(xué)曾在276名成人身上做了流感疫苗測(cè)試,隨機(jī)抽取一半人早晨注射,另一半人下午注射,結(jié)果發(fā)現(xiàn),早晨打疫苗的人產(chǎn)生的抗體反應(yīng)明顯要強(qiáng)烈一些[4]。

更神奇的是,同樣有證據(jù)表明人類免疫系統(tǒng)會(huì)隨季節(jié)而變化。2015年,劍橋大學(xué)的研究者采集了逾萬(wàn)份來(lái)自歐洲、美國(guó)、岡比亞和澳大利亞的血樣和組織樣本,發(fā)現(xiàn)有大約4000個(gè)免疫相關(guān)的基因隨季節(jié)不同而表達(dá)不同。在一組德國(guó)樣本中,有近1/4的免疫基因在白細(xì)胞中的表達(dá)隨季節(jié)而變更。一些基因在人體處于南半球時(shí)是不表達(dá)的,而當(dāng)人來(lái)到北半球,它們就開(kāi)啟表達(dá),反之亦然[5]。

不過(guò),這項(xiàng)研究的第一作者、免疫學(xué)家Xaquin Castro Dopico也在論文中指出,免疫系統(tǒng)的這些大規(guī)模的、籠統(tǒng)的改變到底是怎樣影響身體對(duì)抗病原體的,還不清楚。另外,有些變化可能是感染的結(jié)果,而非原因。雖然研究小組竭力排除了那些帶有急性傳染病的被試樣本,但不可避免地還是會(huì)混入一些。

更重要的是,免疫系統(tǒng)的季節(jié)性變化不足以解釋疾病的季節(jié)性特征——后者要復(fù)雜得多,也有更多的變數(shù)。正如Nathanson所言:這些傳染病壓根不同步。他懷疑,免疫系統(tǒng)的季節(jié)性變化不足以造成那么明顯的不同步。

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Martinez的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)收集好了數(shù)據(jù),尚未發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)存在季節(jié)性的證據(jù)。不過(guò),她的確發(fā)現(xiàn)有一部分白細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演著中心角色,在一天中的特定時(shí)間里,它們的反應(yīng)會(huì)更劇烈。不過(guò),Martinez也深深地?fù)?dān)憂,人造光可能會(huì)破壞進(jìn)化賦予我們的晝夜節(jié)律,最終對(duì)疾病的易感性產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的影響。

Dowell在他那篇2001年發(fā)表的論文中建議,我們可以通過(guò)“自然實(shí)驗(yàn)”(experiments of nature)來(lái)洞察那些影響疾病季節(jié)性的因素。例如,來(lái)自南北半球的人們?cè)谟屋喩暇蹠?huì)、交往,他們所適應(yīng)的季節(jié)周期不同,但面臨著相同的病原體。在本次鉆石公主號(hào)的新冠疫情暴發(fā)事件中,研究人員可以考慮分析來(lái)自不同地區(qū)的乘客感染率,看它們是否相同。

雖然新冠疫情目前是全球的緊急事件,吸引了人們最多的關(guān)注,但是,研究各種傳染病為什么在一年中時(shí)而高發(fā)、時(shí)而熄火,同樣的重要。搞清楚這個(gè)問(wèn)題,可以為我們防治新冠病毒病提供新的思路。理解所謂“季節(jié)性”,也能幫助我們監(jiān)測(cè)疾病,確定疫苗接種的時(shí)間?!凹偃缥覀兡芨闱宄鞘裁丛蜃屃鞲性谙募玖餍胁黄饋?lái),那比任何一款流感疫苗都有用多了。”Dowell說(shuō)。

參考資料

[1] Martinez ME (2018) The calendar of epidemics: Seasonal cycles of infectious diseases. PLoS Pathog 14(11): e1007327. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007327

[2] https://gvn.org/enhanced-model-for-monitoring-zones-of-increased-risk-of-covid-19-spread/

[3] Dowell S. F. (2001). Seasonal variation in host susceptibility and cycles of certain infectious diseases. Emerging infectious diseases, 7(3), 369–374. https://doi.org/10.3201/eid0703.010301

[4] Long, J. E., Drayson, M. T., Taylor, A. E., Toellner, K. M., Lord, J. M., & Phillips, A. C. (2016). Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial. Vaccine, 34(24), 2679-2685.

[5] Dopico, X., Evangelou, M., Ferreira, R. et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology. Nat Commun 6, 7000 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms8000

本文主要參考來(lái)源:https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19