[科普中國(guó)]-氟苯尼考

氟苯尼考（Florfenicol）中文名稱： 氟洛芬；氟苯尼考；氟甲砜霉素，是人工合成的甲砜霉素的單氟衍生物,呈白色或灰白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。極微溶于水和氯仿,略溶于冰醋酸,能溶于甲醇、乙醇。是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥。

1990年首次在日本上市，1993年挪威批準(zhǔn)該藥治療鮭的癤病，1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病。在日本和墨西哥還批準(zhǔn)用作豬的飼料添加劑，預(yù)防和治療豬的細(xì)菌性疾病，我國(guó)現(xiàn)已通過(guò)了該藥的審批。1

基本信息中文名稱：氟苯尼考

中文別名：[R--(R1.T)]-2,2-二氯-N-{氟甲基)-2-羥-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺

英文名稱：Florfeniol

英文別名：Florfenicol; Flofenicol; ; 2,2-dichloro-N-{(1R,2S)-3-fluoro-1-hydroxy-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]propan-2-yl}acetamide

分子式：C12H14Cl2FNO4S

分子量：358.2

CAS No.：73231-34-2 2

性狀：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末、無(wú)臭、味苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解。

含量：(干燥品計(jì)算) ≥98%，水份： ≤0.5%，殘?jiān)?≤0.1%，重金屬： ≤20ppm，酸度： 4.5-6.5，氯化物： ≤0.02%，氟： ≥4.8%，有關(guān)物質(zhì)：雜質(zhì)斑點(diǎn)總和 ≤2%。

用途：動(dòng)物專用抗菌藥，用于敏感細(xì)菌所致的豬、雞及魚(yú)的細(xì)菌性疾病，尤其對(duì)呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著。

物化性質(zhì)熔 點(diǎn)： 153℃

沸 點(diǎn)： 617.5 °C at 760 mmHg

折 射 率： 1.548

閃 點(diǎn)： 327.3 °C

密 度： 1.451 g/cm3

藥理作用抗生素類藥物，通過(guò)抑制肽?；D(zhuǎn)移酶活性而產(chǎn)生廣譜抑菌作用，抗菌譜廣，包括各種革蘭氏陽(yáng)性、陰性菌和支原體等。敏感菌包括牛、豬的嗜血桿菌、痢疾志賀氏菌、沙門(mén)氏菌、大腸桿菌、肺炎球菌、流感桿菌、鏈球菌、金黃色葡萄球菌、衣原體、鉤端螺旋體，立克次氏體等。本品通過(guò)脂溶性可彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，主要作用于細(xì)菌70s核糖體的50s亞基，抑制轉(zhuǎn)肽酶，使肽酶的增長(zhǎng)受阻，抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成，達(dá)到抗菌目的。本品抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌及支原體均有強(qiáng)效。本品口服吸收迅速，分布廣泛，半衰期長(zhǎng)，血藥濃度高，血藥維持時(shí)間長(zhǎng)。3

衍生物氟苯尼考琥珀酸鈉

【產(chǎn)品名稱】 氟苯尼考琥珀酸鈉（F-S-Na）

【英文名】 florfenicol sodium succinate

【化學(xué)名】 氟苯尼考丁二酸酯鈉

【結(jié)構(gòu)式】如右圖

【分子式】 C16H17O7Cl2NFNaS

【相對(duì)分子質(zhì)量】479

【性 狀】本品為白色或類白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)嗅無(wú)味，遇空氣濕度較大時(shí)易潮解，本品在丙酮中不溶，乙醇中微溶。水中易溶，含量按干燥品計(jì)算，含量不小于95%

【藥理毒理】本品為氟苯尼考的衍生物，根據(jù)前藥的原理設(shè)計(jì)而成，它對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌及支原體等均有作用。其抗菌機(jī)理主要是通過(guò)與50S核糖體亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成所需的關(guān)鍵酶——肽酰轉(zhuǎn)移酶，從而特異性地阻止氨酰tRNA與核糖體上的受體結(jié)合，抑制肽鏈的延長(zhǎng)而使菌體蛋白不能合成。對(duì)耐氯霉素和耐甲砜霉素的痢疾志賀氏菌、傷寒沙門(mén)氏菌、大腸桿菌及耐氨芐西林流感嗜血桿菌的MIC均為0.5μg/ml。本品不但增加了其水溶性，而且口服及注射后體內(nèi)過(guò)程損失小，經(jīng)過(guò)體內(nèi)生物酶的代謝分解釋放出酯和氟苯尼考，酯克服了細(xì)菌的抗藥性。氟苯尼考靶向定位，發(fā)揮藥物極效作用于生物體，用量小，效果快，半衰期長(zhǎng)，血藥濃度高，能較長(zhǎng)時(shí)間地維持血藥濃度。主要經(jīng)腎排泄。應(yīng)用于可溶性粉、口服液、注射液等劑型。 氟苯尼考琥珀酸鈉

注：前藥是一類優(yōu)于結(jié)構(gòu)修飾后分子中的活性基因被封閉起來(lái)，而本身沒(méi)有活性或活性很低，但在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成為具有生物活性的原藥而發(fā)揮藥效。這種利用在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有效藥物而把有生物活性的原藥潛伏化的道理，稱之為前藥原理。

氟苯尼考分子含有抗菌活性必備的三部分結(jié)構(gòu)—D-蘇構(gòu)型、連接苯環(huán)上的強(qiáng)吸電子的官能團(tuán)（甲砜基）、1，3-丙二醇結(jié)構(gòu)（氟原子代替丙烷鏈3碳位置上的羥基后，其抗菌活性更強(qiáng)）。F-S-Na以丁二?；鶚蚺c氟苯尼考丙烷鏈1碳位置上的羥基酯化，封閉了該位置的羥基活性基團(tuán)；且丁二?；鶚?qū)τ诜右灿幸欢ǖ目臻g位阻效應(yīng)，使得原藥活性大大降低、F-S-Na的抑菌活性明顯低于氟苯尼考，表明原藥成功潛伏化。（體外抑菌無(wú)活性）

【適應(yīng)癥】應(yīng)用于雞大腸桿菌病及鴨漿膜炎及魚(yú)的殺鮭產(chǎn)生單胞菌、鰻弧菌等，用于敏感細(xì)菌所致牛、豬、雞腸道感染及支原體引起的慢性呼吸道病。

【用法用量】混飲禽:100L水3-4g，畜，每公斤體重20-25mg，每天一次，連用3天。肌注：雞、豬、牛一次量每公斤體重15-20mg，每隔48h一次，連用兩次。

【規(guī) 格】 10kg、25kg

【劑 型】口服、注射（粉針）

【貯 藏】 遮光、密閉干燥處保存

【檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)】企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)

氟苯尼考琥珀酸鈉專利

（化學(xué)名： 氟苯尼考丁二酸酯鈉）

一種氟苯尼考丁二酸酯鈉的制備方法，是氟苯尼考在有機(jī)溶劑中，用三乙胺作催化劑，反應(yīng)溫度為10－50℃，與丁二酸酐反應(yīng)制得氟苯尼考丁二酸酯，氟苯尼考丁二酸酯在有機(jī)溶劑中，再與氫氧化鈉反應(yīng)，反應(yīng)溫度為5－10℃，生成水溶性的氟苯尼考丁二酸酯鈉，所用原料氟苯尼考、三乙胺和丁二酸酐的摩爾比為1∶2－4∶1．5－3。氟苯尼考丁二酸酯鈉制劑，可以制成注射液、水溶液、凍干粉針。氟苯尼考丁二酸酯鈉制劑，可用于畜禽類疾病的防治。

|| ||

90%冰水溶氟苯尼考（手性合成）

氟苯尼考有很多的實(shí)用價(jià)值，但還存在一個(gè)難以解決的課題，那就是難溶于水、利用率低，不能充分發(fā)揮它的藥效，這個(gè)問(wèn)題一直沒(méi)有很好的解決。我國(guó)氟苯尼考水溶性的技術(shù)是物理方法：助溶劑微粉化、β-環(huán)糊精包合、羥丙基β-環(huán)糊精包合、PVPK分散體、PEG6000分散體、超微、研磨等方法的助溶效果普遍不理想，溶解速度慢、溶出度小、難以滿足制劑和濃配使用的需求，我公司采用國(guó)際最先進(jìn)的手性合成技術(shù)以D-蘇式-2-氨基-1-【（對(duì)-甲砜基）苯基】-1.3-丙=醇為原料，在手性有機(jī)鋅，YH-3催化劑作用下合成的氟苯尼考，溶水速度快，進(jìn)入動(dòng)物體后通過(guò)機(jī)體代謝生物活性增強(qiáng)，臨床試驗(yàn)對(duì)禽大腸桿菌病；鴨漿膜炎；豬氣喘病及仔豬黃、白痢等治療效果優(yōu)于氟苯尼考，成功的解決了這個(gè)學(xué)術(shù)界一直未攻克的難題。

其特點(diǎn)：1.不受水溫影響，溶解完全、吸收迅速生物效價(jià)高相當(dāng)于普通水溶性氟苯尼考的1.5倍。

2.獨(dú)特的旋光性分子結(jié)構(gòu)，不易產(chǎn)生耐藥性，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞因子，對(duì)炎性信號(hào)傳導(dǎo)通路的調(diào)控作用。

3. 抑制支氣管痙攣、抗過(guò)敏，對(duì)呼吸道作用明顯。

注：禁止與堿性藥物復(fù)配

70%水溶性氟苯尼考

【獸藥名稱】 通用名：氟苯尼考 、70%水溶氟苯尼考

【主要成分】氟苯尼考。

【性 狀】本品為白色或類白色粉末，在水中溶解。

【藥理作用】本品為廣譜抗菌藥，強(qiáng)烈干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。吸收迅速、體內(nèi)分布廣泛， 半衰期長(zhǎng)，無(wú)再障副作用，不易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)殘留，無(wú)交叉耐藥性，是替代 氯霉素和甲砜霉素的新一代氯霉素類抗生素。

【適 應(yīng) 癥】主要用于敏感細(xì)菌所致的豬、雞、魚(yú)的細(xì)菌性疾病和支原體感染，對(duì)畜禽大腸桿菌所引起的疾病，豬傳染性胸膜肺炎、喘氣病等療效獨(dú)特。

【用法用量】混飼：畜禽本品1g拌料10-20kg，自由采食。首次加倍，連喂1周。 飲水：畜禽本品1g加水10-20kg，自由飲水。連用1周。首次加倍，預(yù)防減半。

【停 藥 期】30天

【注意事項(xiàng)】1.孕畜慎用。2.本品不引起再生障礙性貧血，但牛用后可出現(xiàn)短暫的厭食、飲 水減少和腹瀉等不良反應(yīng)。3.勿與β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、利福平等藥物合用。

【包裝規(guī)格】10公斤、25公斤

氟苯尼考配伍

和新霉素，鹽酸多西環(huán)素，硫酸粘桿菌素、蘿力素等配伍，療效增強(qiáng)。

和氨芐西林，頭孢拉定，頭孢氨芐等配伍，療效降低。

和卡那霉素，鏈霉素，磺胺類，喹諾酮類配伍，毒性增加。

和VB12配伍，會(huì)抑制紅細(xì)胞生成。

實(shí)驗(yàn)報(bào)告1、治療病的理論依據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)告

提供治療豬黃，白痢，水腫病的理論依據(jù)。試驗(yàn)報(bào)告表明： (1)氟苯尼考抗菌活性優(yōu)于氯霉素和甲砜霉素，Graham（1998）報(bào)道氟苯尼考對(duì)臨床分離的234株 菌株的最小抑菌濃度（MIC）均低于氯霉素，在8ug/ml以下對(duì)98%的菌株尤其對(duì)氯霉素耐藥菌株如肺炎嗜血桿菌、克雷伯氏肺炎菌、類細(xì)菌屬有抑制作用； (2)對(duì)阿莫西林耐藥的嗜血桿菌的MIC為0.5ug/ml（Syriopoulou,et al,1981） (3)氟苯尼考對(duì)胸膜肺炎放線桿菌有較高的抗菌活性，MIC為0.25ugml-1（Veda,etal,1995;Barigazzi,et al,1996） (4)對(duì)鏈球菌的MIC為0.5ug/ml（ （Barigazzi,et al,1996）

2、70%水溶氟苯尼考實(shí)驗(yàn)報(bào)告

|| ||

3、Ⅰ型氟苯尼考琥珀酸鈉與Ⅱ型微囊包被氟苯尼考琥珀酸鈉對(duì)比表：

|| ||

|| ||

不良反應(yīng)氯霉素由于有嚴(yán)重的致再生障礙性貧血的不良反應(yīng)（Varma,et al,1986），許多國(guó)家已禁止氯霉素在動(dòng)物疾病防治上的使用，尤其是食品動(dòng)物，如美國(guó)FDA。研究表明，氯霉素結(jié)構(gòu)中 芳香環(huán)上對(duì)位硝基是引起再生障礙性貧血的主要基團(tuán)，氟苯尼考在結(jié)構(gòu)上以H3C－SO2取代了O2N用藥后不產(chǎn)生再生障礙性貧血的不良反應(yīng)，因此在動(dòng)物疾病防治上，尤其是食品動(dòng)物，氟苯尼考將替代氯霉素，在獸醫(yī)臨床具有廣闊應(yīng)用前景

應(yīng)用氟苯尼考最初主要應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖，用于治療黃尾魚(yú)的假核性巴氏桿菌病及鏈球菌病、自然爆發(fā)的的大西洋鮭魚(yú)癤病效果顯著。

實(shí)例口服給藥對(duì)黃尾魚(yú)巴氏桿菌感染，鰻遲鈍性愛(ài)德華氏菌感染，金魚(yú)鰻弧菌性感染，鮭殺鮭弧菌性感染均有良好的保護(hù)作用，療效超過(guò)其他常用抗菌藥物。 氟苯尼考治療牛呼吸系統(tǒng)疾病療效顯著，Hass等報(bào)道氟苯尼考以20mgkg－1.b.w劑量肌注治療牛呼吸疾病，其治愈率（80%）顯著高于阿莫西林治療組（50%）。Madelent等報(bào)道以同樣劑量治療呼吸系統(tǒng)疾病，氟苯尼考治愈率（91%）也顯著高于螺旋霉素（41%）。Ueda以50ppm混飼治療人工誘發(fā)的豬放線桿菌性胸膜肺炎，治愈率達(dá)100%；而甲砜霉素治療組（200ppm）的治愈率低于50%。Craene報(bào)道牛單劑量靜注氟苯尼考（20mgkg-1），能很好滲透進(jìn)入腦脊液中，可作為治療腦膜炎的首選藥物。 氟苯尼考在泌乳奶牛的藥動(dòng)學(xué)研究表明，乳房灌注給藥吸收優(yōu)于肌注，而且血漿濃度顯著高于靜注4小時(shí)后的血漿濃度，生物利用度（54%）高于肌注生物利用度（38%），這對(duì)于乳房灌注給藥治療牛的乳腺有重要的實(shí)際意義。 肉仔雞口服氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度為55.3%血漿蛋白結(jié)合率為18.5%，肉仔雞注射氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度為96.6%）； 巴氏桿菌感染的鴨肌注氟苯尼考（30mg/kg.b.w）后，生物利用度為73.%，高于健康鴨。

范圍1、家畜類：用于防治豬的氣喘病、傳染性胸膜性肺炎、萎縮性鼻炎、豬肺疫、鏈球菌病等引起的呼吸困難、體溫升高、咳嗽，打嗆、采食量下降、消瘦等有非常強(qiáng)療效，對(duì)大腸桿菌等引起仔豬黃白痢、腸炎、血痢、水腫病等有效。

2、禽類：用于防治禽由大腸桿菌，沙門(mén)氏桿菌、巴氏桿菌等引起的霍亂、雛雞白痢、拉稀、頑固性腹泄，黃白綠便，水樣糞便、下痢、腸道粘膜點(diǎn)狀或彌漫性出血、臍炎、包心、包肝，細(xì)菌、支原體等引起的慢性呼吸道病、傳染性鼻炎氣囊混濁，咳嗽，氣管咯音，呼吸困難等

3、對(duì)鴨的傳染性漿膜炎、大腸桿菌、綠膿桿菌等效果明顯。

4、治療細(xì)菌性魚(yú)病，內(nèi)服。

用量：10-15mg/kg（相對(duì)于魚(yú)體重），一天兩次（此藥刺激大，分兩次才行），一般三天一個(gè)療程。蝦蟹腸道短，用藥量加倍。

注意事項(xiàng)：晴天用藥

敏感藥遇金屬陽(yáng)離子，會(huì)形成不溶性絡(luò)合物。

氟苯尼考為氯霉素的結(jié)構(gòu)同系物，作用機(jī)理及抗菌譜與氯霉素和甲砜霉素相似，能與50S亞基結(jié)合，抑制酞酰基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制酞鏈的延伸，干擾蛋白質(zhì)合成。氟苯尼考在結(jié)構(gòu)上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的－OH（見(jiàn)圖1），阻止了細(xì)菌乙酰轉(zhuǎn)移酶在此位置上的乙?；饔茫什皇茉撁赣绊懚粶缁?；而乙酰轉(zhuǎn)移酶又與細(xì)菌經(jīng)質(zhì)粒介導(dǎo)的對(duì)氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關(guān)，因此氟苯尼考不會(huì)產(chǎn)生類似氯霉素、甲砜霉素質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性（Varma,et al,1986;Lobell,et al,1994;Soback,et al,1995）, 而且對(duì)許多氯霉素耐藥菌株仍然敏感。

注意事項(xiàng)1、混拌后的藥餌不宜久置；

2、本品應(yīng)妥善存放，以免造成人、畜誤服；

3、使用后的廢棄包裝物要妥善處理。

制劑研究市場(chǎng)銷售的主要氟苯尼考制劑有注射劑（主要規(guī)格含氟苯尼考為30%、10%和5%），粉劑（含氟苯尼考10%）、溶液劑（含氟苯尼考2.0%）和預(yù)混劑（含氟苯尼考5.0%）等4種劑型。農(nóng)業(yè)部已經(jīng)將氟苯尼考、氟苯尼考預(yù)混劑（規(guī)格：50g：氟苯尼考5g）、氟苯尼考注射液（規(guī)格：2mL：氟苯尼考0.6g）等2種劑型共2個(gè)規(guī)格收載為國(guó)家獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(二00三版)。國(guó)內(nèi)已經(jīng)有眾多動(dòng)物藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)前述劑型的產(chǎn)品，如北京愛(ài)倍生動(dòng)物藥品技術(shù)有限公司、湖北中牧安達(dá)公司、山西恒豐強(qiáng)公司等。國(guó)內(nèi)已有氟苯尼考專用助溶劑面市。隨著互聯(lián)網(wǎng)的發(fā)展，在人們生活中的應(yīng)用日益滲入，其作用也越來(lái)越得到人們的認(rèn)可，獸藥行業(yè)也步入了一個(gè)嶄新的時(shí)期，獸藥交易逐漸實(shí)現(xiàn)了電子商務(wù)化，大多數(shù)養(yǎng)殖戶通過(guò)中國(guó)畜牧街這類電子商貿(mào)平臺(tái)來(lái)實(shí)現(xiàn)獸藥、動(dòng)保藥品的信息交流、產(chǎn)品交易等。該助溶劑系專門(mén)用于溶解氟苯尼考，具有溶解快，溶解性能好，穩(wěn)定性好，使用方便，貯存時(shí)間長(zhǎng)低溫不會(huì)結(jié)冰等優(yōu)點(diǎn)，最大可溶氟苯尼考40%，建議控制在30%以下。使用時(shí)根據(jù)所需達(dá)到的濃度，稱取一定量的氟苯尼考，加入相對(duì)應(yīng)數(shù)量的助溶劑，充分?jǐn)嚢杈鶆?，即可溶解。注意事?xiàng)：①如遇低溫，發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢；或已配好的溶液有氟苯尼考沉淀析出，只需略微加溫（不超過(guò)45°C），即可全部快速溶解。②在溶解過(guò)程中，不能有水存在。否則，將會(huì)出現(xiàn)氟苯尼考析出，溶液變混濁的現(xiàn)象。③本品只能作溶劑使用，制作針劑所需的其他程序不可省略?？诜Ｓ萌軇榈S色透明液體，最大可溶氟苯尼考15%，建議控制在10%以下。使用時(shí)，根據(jù)所需達(dá)到的濃度，稱取一定量的氟苯尼考，加入相對(duì)應(yīng)數(shù)量的溶劑，充分?jǐn)嚢杈鶆?，即可溶解。注意事?xiàng)：1、用本品所配成的制劑可按任意比例與水互溶。2、所配溶液最好在48小時(shí)內(nèi)用。4

食品中的限量依據(jù)《動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量》中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部公告 第235號(hào)的規(guī)定，

在附錄2：已批準(zhǔn)的動(dòng)物性食品中最高殘留限量規(guī)定中，氟苯尼考限值如下

|| ||

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

包申旭 - 教授 - 武漢理工大學(xué)