[科普中國(guó)]-輸血相關(guān)性移植物抗宿主病

輸血相關(guān)性移植物抗宿主病（transfusion associated graft versus host disease , TA-GVHD）是輸血的最嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。它是受血者輸入含有免疫活性的淋巴細(xì)胞（主要是T淋巴細(xì)胞）的血液或血液成分后發(fā)生的一種與骨髓移植引起的抗宿主病類似的臨床征候群，死亡率高達(dá)90%～100%。

病癥介紹20世紀(jì)50年代，日本學(xué)者Shimoda報(bào)道了手術(shù)后輸血發(fā)生“手術(shù)后紅皮?。≒OE）”的病例。之后調(diào)查了340家醫(yī)院，發(fā)現(xiàn)63 257例手術(shù)輸血患者有96例“手術(shù)后紅皮?。≒OE）”者，其死亡率超過(guò)90%。1965年Hathoway等報(bào)道2例免疫缺陷病的患兒輸血后發(fā)病的報(bào)告。1983年Brubaker證實(shí)許多患者存在“輸血后移植物抗宿主?。≒T-GVHD）”的易感性，并首先用這個(gè)術(shù)語(yǔ)。此后，此病被臨床和輸血界逐步認(rèn)識(shí)和重視。1985年Holland提出了用“輸血相關(guān)性移植物抗宿主病（TA-GVHD）的名稱。1991年我國(guó)山東大學(xué)沈柏均報(bào)道了首例TA?GVHD。

TA?GVHD的發(fā)病率約為0.01%～0.1%。日本的發(fā)生率較高，這主要與日本人的的遺傳同質(zhì)性和日本人喜歡使用新鮮全血有關(guān)。我國(guó)病例報(bào)告少，可能系：① 臨床醫(yī)生對(duì)TA-GVHD認(rèn)識(shí)不足。② TA-GVHD的癥狀與伴發(fā)病或藥物的副作用或過(guò)敏反應(yīng)有時(shí)難以區(qū)別而忽略了本病的存在。③ 患者往往是免疫功能低下、病情嚴(yán)重時(shí)才輸血，此時(shí)TA-GVHD的癥狀易被原發(fā)病所掩蓋。④ TA-GVHD病情嚴(yán)重、進(jìn)展快，醫(yī)者未能及時(shí)作出診斷，患者已死亡，而死因往往歸咎于原發(fā)病或其他并發(fā)癥。⑤ 確診TA-GVHD的條件要求很嚴(yán)格，特別是要求技術(shù)高的實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，而許多醫(yī)院尚不具備此種實(shí)驗(yàn)室，故而不能診斷TA-GVHD[2]。

發(fā)病機(jī)制TA-GVHD的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全清楚，主要是受血者不能排斥供者的免疫活性T淋巴細(xì)胞。GVHD的發(fā)生必須具備3個(gè)條件：① 輸入的血液或血液成分中有免疫活性淋巴細(xì)胞。② 受血者的細(xì)胞免疫功能低下或受損。③ 供、受者白細(xì)胞相關(guān)抗原（HLA）不相合。

TA-GVHD多見(jiàn)于先天性或繼發(fā)性細(xì)胞免疫系統(tǒng)功能低下、免疫抑制、免疫嚴(yán)重缺陷的受血者，如嚴(yán)重型免疫聯(lián)合缺陷病、造血干細(xì)胞移植、早產(chǎn)兒或新生兒輸血、胸腺發(fā)育不良癥、伴血小板減少紫癜濕疹免疫缺陷病、白血病、各種腫瘤放、化療后及造血干細(xì)胞移植等。正常情況下，受者可把供者的淋巴細(xì)胞視為異物加以排斥，使供者的淋巴細(xì)胞在受血者體內(nèi)不能生存或增殖、分化，不會(huì)發(fā)生TA-GVHD。但受者因各種原因?qū)е旅庖吖δ苋毕荩荒茏R(shí)別或無(wú)力排斥輸入的供者的有免疫活性淋巴細(xì)胞，也就是供、受者之間存在主要和次要組織相容性不一致，使供者的淋巴細(xì)胞得以在受血者體內(nèi)生存、增殖、分化，并把受血者組織、器官視為異已而進(jìn)行免疫性攻擊，造成廣泛性的組織、器官損害，產(chǎn)生TA-GVHD[3]。在個(gè)別免疫系統(tǒng)功能相對(duì)正常的手術(shù)后患者也可發(fā)生TA-GVHD，如各種心血管手術(shù)、膽囊手術(shù)、肝葉切除術(shù)等。因?yàn)檩斞獣r(shí)不做HLA配型，所以供血者與受血者的HLA多數(shù)是不相符的。加上受血者有先天性或獲得性的免疫系統(tǒng)缺陷。受血者免疫系統(tǒng)不能識(shí)別、清除體內(nèi)供者的T淋巴細(xì)胞，使供者的T淋巴細(xì)胞在受者體內(nèi)存活并分裂增殖、繁殖。反過(guò)來(lái)攻擊和破壞受者的細(xì)胞和組織，出現(xiàn)TA-GVHD。

獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病，AIDS）是一種嚴(yán)重細(xì)胞免疫功能缺陷疾病，但艾滋病人接受輸血治療，卻未曾有TA-GVHD的報(bào)道。這可能是HIV誘導(dǎo)患者的巨噬細(xì)胞不能處理抗原，而不能激活CD 45 RA+CD 4+T細(xì)胞為CD 45 RO+CD 4+T細(xì)胞；也可能是因?yàn)镠IV對(duì)供者CD 4+TT細(xì)胞也進(jìn)行攻擊，使供者T淋巴細(xì)胞喪失免疫能力。也可能是TA-GVHD的臨床表現(xiàn)與AIDS相似，二者難以區(qū)分之故。

有些非免疫功能受損害的患者，輸血后也會(huì)出現(xiàn)TA-GVHD。見(jiàn)于接受來(lái)自第一代親屬的血液，甚至第二代有血緣關(guān)系的血液，也就是供者與受血者之間有相同HLA單倍型，則受者不能識(shí)別供者的T淋巴細(xì)胞為異體，不會(huì)排斥，使供者T淋巴細(xì)胞能在受者體內(nèi)存活并增殖。并把受者細(xì)胞和組織視為異物排斥、攻擊，造成受者的組織、器官嚴(yán)重?fù)p害。導(dǎo)致TA-GVHD。直系親屬間直接獻(xiàn)血，TA-GVHD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加11～12倍。

TA-GVHD的發(fā)生和發(fā)病和嚴(yán)重程度與受血者接受的異基因具有免疫活性的T淋巴細(xì)胞數(shù)量密切關(guān)系。輸入的活性T淋巴細(xì)胞數(shù)量越多，越容易產(chǎn)生TA-GVHD，病情越嚴(yán)重。由于新鮮全血中含活性T淋巴細(xì)胞數(shù)量最多，故臨床不主張使用新鮮全血。而新鮮血漿也含活性淋巴細(xì)胞，均有發(fā)生TA-CVHD的報(bào)道。但尚未發(fā)現(xiàn)輸注新鮮冰凍血漿、冷沉淀物或凝血因子復(fù)合物引起TA-GVHD的報(bào)道。也未發(fā)現(xiàn)輸注淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著減少的冰凍去甘油紅細(xì)胞和洗滌紅細(xì)胞發(fā)生TA-GVHD的報(bào)道。國(guó)外報(bào)道人類發(fā)生TA-GVHD最少淋巴細(xì)胞數(shù)量為8×107/kg(受者體重)。但也有在免疫功能低下的患者輸入8×104/kg淋巴細(xì)胞而產(chǎn)生TA-GVHD的服道。臨床上常用的血制品每單位淋巴細(xì)胞含量：全血：（1～2）×109，洗滌紅細(xì)胞（1～2）×108，冰凍去甘油紅細(xì)胞5×107，機(jī)采血小板3×108，濃縮白細(xì)胞1×1010，新鮮血漿（1～4）×107，新鮮凍干血漿（FFP）和冷沉淀物0。經(jīng)4℃保存2～3周的全血仍能分離出活性淋巴細(xì)胞。采用洗滌及白細(xì)胞過(guò)濾器過(guò)濾方法，去除血液中的白細(xì)胞。但如殘留的淋巴細(xì)胞為106，仍可使免疫功能低下患者產(chǎn)生TA-GVHD。

易感人群3.1 先天性免疫缺陷、骨髓移植、換血治療的新生兒和未成熟兒，為高危人群。

3.2 惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤化療、放療或應(yīng)用免疫抑制劑后免疫功能低下患者為低危人群。但這類人群數(shù)量大，種類多，要特別注意。

3.3 再生障礙性貧血、心臟和胃腸道手術(shù)[4]、大量輸血者、純合子供血者、親屬間輸血，特別是直系親屬，二級(jí)親屬、也會(huì)發(fā)生TA-GVHD[5]。

3.4 無(wú)關(guān)隨機(jī)供者引發(fā)TA-GVHD逐步增加，這取決于單倍型雜合子與純合子的頻率。有些單倍型在某些人群中多見(jiàn)。有學(xué)者報(bào)道輸入無(wú)關(guān)供者HLA-Ⅰ類抗原相配的血小板，有增加TA-GVHD的危險(xiǎn)。

臨床表現(xiàn)TA-GVHD是一種免疫反應(yīng)異常的全身性疾病，臨床癥狀復(fù)雜且不典型。TA-GVHD一般發(fā)生在輸血后1～2周(2～30 d)時(shí)。

4.1 多為高熱，熱型不規(guī)則。

4.2 發(fā)熱后1～2 d后，面部和驅(qū)干皮膚出現(xiàn)紅斑和丘疹，隨后出現(xiàn)水泡和皮膚剝脫，可蔓延至肢體。嚴(yán)重者全身紅皮病，大水皰和大量皮膚剝脫[6]。

4.3 消化道癥狀 惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛。腹瀉為水樣或血樣。量多至5～8 L/d。嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝、脾腫大和肝區(qū)疼痛、黃疸、轉(zhuǎn)氨酶增高。

4.4 骨髓 骨髓抑制至全血細(xì)胞減少，出現(xiàn)貧血、出血，常死于嚴(yán)重感染。骨髓衰竭致全血細(xì)胞減少是TA-GVHD終末期的重要特征。癥狀出現(xiàn)后、患者多在1個(gè)月內(nèi)死亡[7]。

診斷5.1 因TA-GVHD的臨床癥狀沒(méi)有特異性，因此不易診斷。凡輸血后2～30 d出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、貧血、皮疹、消化道癥狀（肝脾腫大）、肝和骨髓功能障礙等表現(xiàn)者要考慮TA-GVHD[8]。

5.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血三系減少，轉(zhuǎn)氨酶和膽紅質(zhì)、堿性磷酸酶升高，肝功能異常。大便常規(guī)有紅、白細(xì)胞。骨髓增生低下，造血細(xì)胞減少。皮疹組織活檢為表皮基底細(xì)胞變性，空泡形成，真皮上皮層分離的水泡形成，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表皮角化或角化不良。肝活檢為肝細(xì)胞空泡變性，小膽管壞死，肝門處有單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。骨髓活檢顯示造血細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和骨髓纖維化。

5.3 確診要有受血者體內(nèi)存在供血者T淋巴細(xì)胞植活的證據(jù)[9]。其淋巴細(xì)胞的HLA抗原特異性或DNA多態(tài)性檢測(cè)證實(shí)[10]。如果供、受者性別不同，受者體內(nèi)有供者T淋巴細(xì)胞的性染色體核型也可確診[11]。

治療和預(yù)防TA-GVHD發(fā)病突然，病程進(jìn)展快迅速，且難以診斷，所以治療效果極差。應(yīng)用大劑量腎上腺皮質(zhì)激素、抗淋巴細(xì)胞和抗胸腺細(xì)胞球蛋白、多種免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、環(huán)磷酰胺等對(duì)骨髓移植后GVHD有一定療效。但對(duì)TA-GVHD幾乎無(wú)效，不能降低其死亡率。因此對(duì)TA-GVHD的預(yù)防尤為重要[12]。

6.1 嚴(yán)格掌握輸血的指標(biāo) 無(wú)論是醫(yī)生或是患者必須認(rèn)識(shí)到輸血潛在危險(xiǎn)性，尤其對(duì)先天性或獲得性免疫缺陷綜合征、急性白血病、各種惡性腫瘤接受放、化療和造血于細(xì)胞移植等易發(fā)患者應(yīng)高度度警惕TA-GVHD。嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，盡量避免親屬間輸血[13]，多采用自身輸血。的確需要輸血的患者根據(jù)病情的需要采用成分輸血，如紅細(xì)胞、血小板懸液、血漿等，盡量避免用全血。新鮮全血中淋巴細(xì)胞活性高[14]，放置過(guò)程中淋巴細(xì)胞活性逐漸下降，但是使用保存10 d左右的全血和紅細(xì)胞懸液也有發(fā)生TA-GVHD的報(bào)道。

6.2 清除淋巴細(xì)胞 采用洗滌、沉淀及使用白細(xì)胞濾過(guò)器的方法，可去除大部分的白細(xì)胞。目前床邊輸血時(shí)應(yīng)用白細(xì)胞濾除器，濾除率在99%以上。但如果血中殘留106個(gè)淋巴細(xì)胞，也可發(fā)生TA-GVHD。

6.3 淋巴細(xì)胞滅活 目前認(rèn)為預(yù)防TA-GVHD最有效的方法是應(yīng)用射線照射血制品[15]。由于淋巴細(xì)胞不同于其他血細(xì)胞，它對(duì)電離輻射極為敏感，經(jīng)射線照射后會(huì)失去活性，就不能復(fù)制和分化，使淋巴細(xì)胞在受血者體內(nèi)不能植入、增殖。臨床上發(fā)現(xiàn)輸入經(jīng)射線照射的血制品極少發(fā)生TA-GVHD，包括TA-GVHD的高危人群。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)、外大多血庫(kù)照射血制品已成為常規(guī)。

照射源有131Ce、137Cs、60Co、γ射線[16]。國(guó)內(nèi)推薦照射劑量為15～30 Gy。實(shí)驗(yàn)證明經(jīng)15 Gy照射后，淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂反應(yīng)仍達(dá)到10%～15%。經(jīng)30 Gy照射后，基本可滅活淋巴細(xì)胞。照射后的血制品中的血鉀、紅細(xì)胞、中性粒細(xì)胞殺菌能力、血小板功能均無(wú)明顯的改變。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為照射后的血制品應(yīng)盡快輸注，不宜保存太久。