[科普中國(guó)]-免疫吸附

免疫吸附(immunoadsorption，IA)療法是近15年發(fā)展而來的一種血液凈化技術(shù)，是將高度特異性的抗原、抗體或有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)（配體）與吸附材料（載體）結(jié)合制成吸附劑（柱），選擇性或特異地清除血液中的致病因子，從而達(dá)到凈化血液，緩解病情的目的。免疫吸附療法不同于一般非特異的血液灌流。免疫吸附療法是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)血漿中致病因子清除的選擇性更商，而血漿中有用成分的丟失范圍與數(shù)量更小，同時(shí)避免了血漿輸入所帶來的各種不良影響。

概述免疫吸附療法分為血漿分離吸附和全血直接吸附。前者將患兒血液引出體外建立體外循環(huán)并抗凝，先將血液經(jīng)過血漿分離器分離，再將血漿引入免疫吸附器，以選擇性吸附的方式清除致病物質(zhì)，然后將凈化的血漿回輸體內(nèi)，達(dá)到治療目的。后者不需要分離血漿，全血直接進(jìn)入免疫吸附柱進(jìn)行免疫吸附。1979年，美國(guó)學(xué)者Terman等制備活性炭DNA免疫吸附劑并成功救治1例嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者，開創(chuàng)了免疫吸附治療的先河。1985年蛋白A免疫吸附療法在瑞典進(jìn)行首次臨床使用。2001年在英國(guó)倫敦召開了歐洲第一屆IA研討會(huì)，來自17個(gè)國(guó)家的200多位專家學(xué)者參加了會(huì)議，重點(diǎn)討論了IA在風(fēng)濕病、腎臟病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液病和心血管疾病中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。至今，免疫吸附療法已經(jīng)在多種疾病中得到了廣泛的應(yīng)用。

臨床應(yīng)用(一)腎或者其他器官移植及腎臟疾病

1.器官移植：移植前使用免疫吸附治療處于高敏免疫狀態(tài)的患者，可迅速清除HLA抗體，使交叉配型轉(zhuǎn)陰，減少了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。移植后，當(dāng)移植物出現(xiàn)機(jī)能惡化，活檢發(fā)現(xiàn)發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)，使用強(qiáng)化免疫吸附并聯(lián)用抗排斥藥物，可使排斥反應(yīng)逆轉(zhuǎn)。

2.新月體型腎炎：免疫吸附可有效治療肺出血一腎炎綜合征、Wegener肉芽腫、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、狼瘡性腎炎等疾病，通過清除自身抗體和免疫復(fù)合物，患者的臨床癥狀、腎臟功能均有明顯改善。

3.脂蛋白腎?。和ㄟ^體外循環(huán)，用免疫吸附柱清除血漿中存在的異常脂蛋白，可使腎功能恢復(fù)正常。

4.IgA腎病：采用分離純化的腎炎致病物質(zhì)IgA對(duì)動(dòng)物進(jìn)行免疫，從抗血清中分離純化特異性多克隆抗體，經(jīng)固定化后制備IgA腎病免疫吸附劑。特異地清除患者血液中的致病物質(zhì)IgA和免疫復(fù)合物，達(dá)到治療目的。

(二)血液病

1.免疫性溶血性貧血疾病診斷一旦明確，應(yīng)立即進(jìn)行治療，清除血液中的抗紅細(xì)胞抗體。

2.血友病免疫吸附可清除抗凝血因子VIII或Ix的抗體，控制急性出血。

3.血小板減少性紫癜用于治療傳統(tǒng)藥物或手術(shù)方法難以奏效的血小板減少性紫癜，清除抗血小板抗體。

4.伴有免疫復(fù)合物的過敏性紫癜免疫吸附可除去血中部分免疫復(fù)合物，緩解癥狀。

(三)神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.重癥肌無力免疫吸附能有效清除患者血清中的抗乙酰膽堿受體抗體補(bǔ)體及免疫復(fù)合物等，快速改善患者的臨床癥狀，特別是有嚴(yán)重的呼吸肌麻痹和吞咽障礙的重癥患者?，F(xiàn)在用免疫吸附治療重癥肌無力已積累了許多經(jīng)驗(yàn)，通過用色氨酸、蛋白A或合成乙酰膽堿受體的方法可提高其作用的特異性。

2.格林一巴利綜合征格林-巴利綜合征患者存在抗周圍神經(jīng)組織的自身抗體，通過免疫吸附清除抗體，可使病情迅速恢復(fù)。

(四)風(fēng)濕性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮肌炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎等，尤其是激素治療無效的患者。

基本操作流程免疫吸附療法的基本操作流程是將患者血液引出體外,建立體外循環(huán)并抗凝,血液流經(jīng)血漿分離器分離出血漿,將血漿引入免疫吸附器與免疫吸附劑接觸,以選擇性吸附的方式清除致病物質(zhì),然后將凈化的血漿回輸患者體內(nèi),達(dá)到治療目的。有的免疫吸附裝置不需要分離血漿,而可直接進(jìn)行血液灌流式免疫吸附治療。

免疫吸附治療的關(guān)鍵部分是吸附柱,包括載體部分、配體部分及兩者間鏈接方式。與吸附對(duì)象(致病物質(zhì))發(fā)生吸附反應(yīng)的核心部分稱為載體,固定于載體上、具有免疫吸附活性的物質(zhì)稱為配體,兩者間通過交聯(lián)或耦聯(lián)的方式相互作用。配體的吸附活性本質(zhì)是與吸附對(duì)象(致病物質(zhì))之間的選擇性或特異性親和力,即分子間相互作用,包括生物學(xué)親和力(如抗原-抗體反應(yīng))和物理化學(xué)親和力(如疏水交互作用)。

目前可用于免疫吸附柱配體的物質(zhì)有葡萄球菌A蛋白、小牛血清、多克隆抗人IgG抗體(Ig-Therasorb吸附)、苯丙氨酸(PH-350和PH-250吸附)、色氨酸(TR- 350吸附)、Medisorba MG-50吸附柱、硫酸葡聚糖纖維素(DSC)、多粘菌素B纖維柱(PMX-F)、直接全血吸附脂蛋白(DALI)、DNA吸附、C1q吸附、抗LDL抗體吸附、糖蛋白吸附、各種解毒戒毒吸附、膽紅質(zhì)吸附柱(Medisorba BL-300)及各種細(xì)胞吸附柱等。

作用機(jī)制

清除致病物質(zhì)

很多疾病都是由循環(huán)中的致病因子造成的。這些致病因子包括自身抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物、腫瘤壞死因子、白介素、大量低密度脂蛋白、各種副蛋白、循環(huán)毒素和內(nèi)毒素等。

清除過敏毒素

過敏毒素不僅可激活單核細(xì)胞和粒細(xì)胞,還可調(diào)節(jié)毛細(xì)血管通透性和血流動(dòng)力學(xué)變化。免疫吸附可延遲過敏毒素對(duì)細(xì)胞因子釋放的影響和由此產(chǎn)生的擴(kuò)大炎性反應(yīng)。

免疫調(diào)節(jié)作用

免疫吸附可調(diào)節(jié)患者的免疫功能,使膿毒癥患者的白介素1和白介素6合成下降,抑制淋巴細(xì)胞增生和減少炎性介質(zhì)釋放。另外,免疫吸附還可恢復(fù)血漿因子、補(bǔ)體、凝血因子和調(diào)理因子功能,恢復(fù)損傷細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能,減少腫瘤細(xì)胞的封閉因子,增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性等。

非特異性治療作用

免疫吸附可降低血清中的炎癥介質(zhì),如補(bǔ)體和纖維蛋白原等。

適應(yīng)證

免疫吸附的適應(yīng)證很廣泛,包括:

① 多種風(fēng)濕免疫病,尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性血管炎等。

② 免疫相關(guān)性皮膚病。

③ 腎臟疾病,與免疫相關(guān)的腎炎,包括紫癜腎、IgA腎病等。

④ 消化系統(tǒng)疾病,如暴發(fā)性肝衰竭、原發(fā)性膽汁性肝硬化、梗阻性黃疸等。

⑤ 神經(jīng)系統(tǒng)疾病,如格林-巴利綜合征、重癥肌無力和脫髓鞘多發(fā)神經(jīng)病等。

⑥ 血液系統(tǒng)疾病,如冷球蛋白血癥、巨球蛋白血癥、自身免疫性溶血性貧血及多發(fā)性骨髓瘤等。

⑦ 內(nèi)分泌代謝病,如高脂血癥、甲亢危象、肥胖癥及Ⅰ型糖尿病等。

⑧ 中毒,如有機(jī)磷中毒等。

應(yīng)用現(xiàn)狀

目前,免疫吸附技術(shù)發(fā)展已較完善,尤其是采用膜性血漿分離技術(shù)后,并發(fā)癥減少。與過去常用的血漿置換相比,免疫吸附在療效和安全性等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。免疫吸附去除致病性抗體較完全和徹底,回輸給患者的是其自身的血漿,無須補(bǔ)充外源性血漿及置換液,可有效防止傳染病的傳播,還可避免血漿置換中較常見的枸櫞酸鹽中毒、凝血機(jī)制異常、過敏反應(yīng)、低血壓及低鉀血癥等。此外,免疫吸附具有高度的選擇性和特異性,不影響同時(shí)進(jìn)行的藥物治療,耗材少,且價(jià)格相對(duì)便宜,是重癥難治性風(fēng)濕免疫病有發(fā)展前途的治療方法。

目前,國(guó)內(nèi)已有醫(yī)院開展免疫吸附治療風(fēng)濕免疫病,免疫吸附對(duì)難治性重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多肌炎/皮肌炎、白塞病及銀屑病關(guān)節(jié)炎等均有良好的近期療效,總有效率和臨床緩解率達(dá)90%以上,配合使用激素和免疫抑制劑則療效持久。

紅斑狼瘡治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫?。ˋID）的原型，患者免疫系統(tǒng)功能異常，喪失自身免疫耐受性，導(dǎo)致自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞異?；罨斐山M織和器官損害。隨著免疫吸附血液凈化技術(shù)的發(fā)展，血液凈化技術(shù)治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）日益廣泛。

免疫吸附能夠迅速直接清除血液循環(huán)中的致病物質(zhì)，還具有免疫調(diào)節(jié)功能，恢復(fù)細(xì)胞免疫功能，提高機(jī)體單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)清除循環(huán)免疫復(fù)合物的能力，增加活化的免疫細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，可以短期內(nèi)控制疾病活動(dòng)，明顯改善SLE患者的臨床癥狀。近年的研究顯示，SLE患者CD4+ CD25（high）FoxP3+ T調(diào)節(jié)細(xì)胞減少在自身免疫耐受中具有重要作用，應(yīng)用血漿置換術(shù)治療SLE患者，可以誘導(dǎo)外周血T調(diào)節(jié)細(xì)胞數(shù)目顯著增加，同時(shí)降低SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI），可能與血漿置換術(shù)清除僅干擾素和淋巴細(xì)胞毒抗體有關(guān)。值得注意的問題，血液中致病物質(zhì)水平急劇下降，血管外的致病物質(zhì)可以部分移人血管內(nèi)而重新積聚，加之B細(xì)胞補(bǔ)償性增生而產(chǎn)生自身抗體，使致病物質(zhì)濃度在血液中緩慢上升，因此，為預(yù)防或改善體內(nèi)自身抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物產(chǎn)生反跳，血液凈化后應(yīng)加強(qiáng)免疫抑制劑治療如靜脈滴注環(huán)磷酰胺，以期有效控制致病物質(zhì)反跳并獲得最佳療效。目前，臨床應(yīng)用血液凈化技術(shù)治療嚴(yán)重的狼瘡腎炎、神經(jīng)精神性狼瘡、合并血小板減少性紫癜或?yàn)?zāi)難性抗磷脂綜合征等重癥SLE，以及經(jīng)藥物治療無效或療效不佳的難治性SLE。事實(shí)上大多數(shù)SLE患者經(jīng)過規(guī)范藥物治療，能夠控制疾病活動(dòng)。血液凈化技術(shù)是治療SLE的重要方法之一，但不是病因性治療，可以減少致病物質(zhì)的血液濃度，不能防止其產(chǎn)生，因此不能替代糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療，不能作為SLE的一線治療。

免疫吸附可能出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要與體外循環(huán)過程、使用的置換液和抗凝劑有關(guān)，必須密切觀察并給予正確處置。常見的并發(fā)癥有低血壓、低鈣血癥、心律失常、過敏反應(yīng)、感染、溶血、出血或凝血功能障礙。