[科普中國(guó)]-黑色素瘤

黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是來源于黑色素細(xì)胞的一類惡性腫瘤，常見于皮膚，亦見于黏膜、眼脈絡(luò)膜等部位。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期診斷和治療因而顯得尤為重要。

定義在亞洲人和有色人種中，原發(fā)于皮膚的黑色素瘤占50%～70%，最常見的原發(fā)部位為肢端（約占所有黑色素瘤的50%），即足底、足趾、手指末端及甲下等部位，其次為粘膜黑色素瘤（約占20%左右），而歐美白種人這兩種亞型僅占所有黑色素瘤的5%。黑色素瘤是皮膚腫瘤中惡性程度最高的瘤種，容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。早期診斷和治療因而顯得尤為重要。

病因歐美白種人中過度的紫外線照射是明確病因之一。紫外線可致使皮膚灼傷，并誘導(dǎo)DNA突變，進(jìn)而誘導(dǎo)黑色素瘤發(fā)生。此外，光敏型皮膚、存在大量普通痣或發(fā)育異常痣以及皮膚癌家族史者均為高危人群。多發(fā)于亞洲和非洲地區(qū)的肢端型黑色素瘤所受紫外線照射極少，病因仍不明確。不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T發(fā)色素痣惡變和迅速生長(zhǎng)，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等局部刺激。內(nèi)分泌、化學(xué)、物理因素對(duì)黑色素瘤的發(fā)生是否有影響還不得而知。

臨床表現(xiàn)黑色素瘤的征象包括：現(xiàn)有皮膚色素痣的形態(tài)或顏色改變、皮膚表面出現(xiàn)隆起物、色素痣瘙癢、局部出現(xiàn)破潰出血、指（趾）甲開裂等。色素痣惡變的早期表現(xiàn)可以總結(jié)為“ABCDE”。

A 非對(duì)稱（asymmetry）：色素斑的一半與另一半看起來不對(duì)稱。

B 邊緣不規(guī)則（border irregularity）：邊緣不整或有切跡、鋸齒等，不像正常色素痣那樣具有光滑的圓形或橢圓形輪廓。

C 顏色改變（color variation）：正常色素痣通常為單色，而黑色素瘤主要表現(xiàn)為污濁的黑色，也可有褐、棕、棕黑、藍(lán)、粉、黑甚至白色等多種不同顏色。

D 直徑（diameter）：色素斑直徑>5～6mm或色素斑明顯長(zhǎng)大時(shí)要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直徑>5mm的色素斑。對(duì)直徑>1cm的色素痣最好做活檢評(píng)估。

E 隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整個(gè)瘤體會(huì)有輕微的隆起。

ABCDE的唯一不足在于它沒有將黑色素瘤的發(fā)展速度考慮在內(nèi)，如幾周或幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生顯著變化的趨勢(shì)。

早期皮膚黑色素瘤進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、潰瘍、反復(fù)不愈、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和移行轉(zhuǎn)移。晚期黑色素瘤根據(jù)不同的轉(zhuǎn)移部位癥狀不一，容易轉(zhuǎn)移的部位為肺、肝、骨、腦。眼和直腸來源的黑色素瘤容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者可能出現(xiàn)一系列非特異性癥狀，包括食欲減退、惡心、嘔吐及乏力等。此外，黑色素瘤轉(zhuǎn)移至機(jī)體各個(gè)不同部位可出現(xiàn)相應(yīng)不同癥狀，例如骨轉(zhuǎn)移可能出現(xiàn)骨痛、肺轉(zhuǎn)移可能出現(xiàn)咳嗽、咯血等。

診斷**（1）查體**

黑色素瘤的診斷主要依靠視診。顏色或形狀不規(guī)則的色素痣、既往色素痣近期出現(xiàn)增大或形態(tài)改變均需引起注意。推薦采用上述“ABCDE”標(biāo)準(zhǔn)對(duì)既存色素痣進(jìn)行規(guī)律自查，或前往醫(yī)院就診咨詢。

（2）活檢

若就醫(yī)后懷疑皮損為黑色素瘤，則應(yīng)進(jìn)行病灶完整切除活檢術(shù)，術(shù)后送病理學(xué)檢查，獲取準(zhǔn)確的T分期，切緣0.3～0.5cm，切口應(yīng)沿皮紋走行方向（如肢體一般選擇沿長(zhǎng)軸的切口）。避免直接的擴(kuò)大切除，以免改變區(qū)域淋巴回流影響以后前哨淋巴結(jié)活檢的質(zhì)量。在顏面部、手掌、足底、耳、手指、足趾或甲下等部位的病灶，或巨大的病灶，完整切除無法實(shí)現(xiàn)時(shí)，可考慮進(jìn)行全層皮膚的病灶切取或穿刺活檢。如果腫瘤巨大破潰，或已經(jīng)明確發(fā)生轉(zhuǎn)移，可進(jìn)行病灶的穿刺或切取活檢。

（3）影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況和患者經(jīng)濟(jì)情況決定，必查項(xiàng)目包括區(qū)域淋巴結(jié)（頸部、腋窩、腹股溝、腘窩等）超聲，胸部X線或CT，腹盆部超聲、CT或MRI，全身骨掃描及頭顱檢查（CT或MRI）。經(jīng)濟(jì)情況好的患者可行全身PET-CT檢查，特別是原發(fā)灶不明的患者。PET是一種更容易發(fā)現(xiàn)亞臨床轉(zhuǎn)移灶的檢查方法。大多數(shù)檢查者認(rèn)為對(duì)于早期局限期的黑色素瘤，用PET發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶并不敏感，受益率低。對(duì)于Ⅲ期患者，PET/CT掃描更有用，可以幫助鑒別CT無法明確診斷的病變，以及常規(guī)CT掃描無法顯示的部位（比如四肢）。

（4）實(shí)驗(yàn)室檢查

包括血常規(guī)、肝腎功能和LDH，這些指標(biāo)主要為后續(xù)治療做準(zhǔn)備，同時(shí)了解預(yù)后情況。盡管LDH并非檢測(cè)轉(zhuǎn)移的敏感指標(biāo)，但能指導(dǎo)預(yù)后。黑色素瘤尚無特異的血清腫瘤標(biāo)志物，不推薦腫瘤標(biāo)志物檢查。

（5）分期

2010年黑色素瘤AJCC第7****版分期

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TNM****分期

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治療**（1）外科治療**

①擴(kuò)大切除：早期黑色素瘤在活檢確診后應(yīng)盡快做原發(fā)灶擴(kuò)大切除手術(shù)。擴(kuò)大切除的安全切緣是根據(jù)病理報(bào)告中腫瘤浸潤(rùn)深度來決定的：①病灶厚度≤1.0mm時(shí)，安全切緣為1cm；②厚度在1.01～2mm時(shí)，安全切緣為1～2cm；③厚度>2mm時(shí)，安全切緣為2cm；④當(dāng)厚度>4mm時(shí)，最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持安全切緣為2cm。

②前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）：對(duì)于厚度1mm的患者可考慮進(jìn)行SLNB。但鑒于我國(guó)皮膚黑色素瘤的潰瘍比例發(fā)生率高達(dá)60%以上，且伴有潰瘍發(fā)生的皮膚黑色素瘤預(yù)后較差，故當(dāng)活檢技術(shù)或病理檢測(cè)技術(shù)受限從而無法獲得可靠的浸潤(rùn)深度時(shí)，合并潰瘍的患者均推薦SLNB。

③淋巴結(jié)清掃：不建議行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃。前哨淋巴結(jié)陽(yáng)性或經(jīng)影像學(xué)和臨床檢查判斷有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者）在擴(kuò)大切除的基礎(chǔ)上應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

④肢體移行轉(zhuǎn)移的處理：肢體移行轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為一側(cè)肢體原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)之間皮膚、皮下和軟組織的廣泛轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以切除干凈。該種類型國(guó)際上以隔離熱灌注化療（ILP）和隔離熱輸注化療（ILI）為主，ILI是一種無氧合、低流量輸注化療藥物的局部治療手段，通過介入動(dòng)靜脈插管來建立化療通路輸注美法侖。

⑤Ⅳ期患者如果表現(xiàn)為孤立的轉(zhuǎn)移灶，也可以考慮手術(shù)切除。

（2）皮膚黑色素瘤的輔助治療：

術(shù)后患者的預(yù)后根據(jù)危險(xiǎn)因素不同而不同。根據(jù)病灶浸潤(rùn)深度、有無潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等危險(xiǎn)因素，一般將術(shù)后患者分為四類：①ⅠA期（低危）；②ⅠB～ⅡA期（中危）；③ⅡB～ⅢA期（高危）；④ⅢB～Ⅳ期（極高危）。低?；颊哂锌赡荛L(zhǎng)期存活，5年生存率95%左右。中?；颊咝g(shù)后5年生存率80%左右，高危和極高?；颊叩?年生存率10%至50%不等。不同危險(xiǎn)度的患者應(yīng)選擇不同的輔助治療。

①低?；颊撸耗壳盁o推薦的輔助治療方案，更傾向于預(yù)防新的原發(fā)灶的出現(xiàn)，以觀察為主。

②中高?；颊撸捍髣┝扛蓴_素輔助治療可延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存期，但對(duì)總生存的影響尚需繼續(xù)探究。臨床必須結(jié)合患者的個(gè)體情況及治療意愿進(jìn)行抉擇。

③極高?；颊撸荷袩o標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍以高劑量干擾素α-2b治療為主，同中高?；颊咧委?。

對(duì)于粘膜黑色素瘤，建議輔助化療，具體參考“粘膜黑色素瘤”詞條。

（3）輔助放療

一般認(rèn)為黑色素瘤對(duì)放療不敏感，但在某些特殊情況下放療仍是一項(xiàng)重要的治療手段。黑色素瘤的輔助放療主要用于淋巴結(jié)清掃和某些頭頸部黑色素瘤（尤其是鼻腔）的術(shù)后補(bǔ)充治療，可進(jìn)一步提高局部控制率。

（4）不能手術(shù)切除的Ⅲ期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的全身治療

不能手術(shù)切除的Ⅲ期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一般建議內(nèi)科治療為主的全身治療或者推薦參加臨床試驗(yàn)。初診的患者首先建議進(jìn)行基因檢測(cè)，根據(jù)基因突變的結(jié)果和病情進(jìn)展快慢選擇治療方案，包括PD-1單抗、CTLA-4單抗、BRAF V600抑制劑、CKIT抑制劑、MEK抑制劑、大劑量IL-2和化療等。具體治療方案需臨床醫(yī)生根據(jù)患者情況合理選用。

預(yù)后黑色素瘤分期與預(yù)后明顯相關(guān)。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期Ⅳ期的5年生存率分別為94%、44%、38%、4.6%；中位生存期分別為5、4.25、2.83和1.42年。原發(fā)灶厚度與預(yù)后明顯相關(guān)，≤1mm與>4mm的5年生存率分別為92%和43%。對(duì)于基因變異與生存預(yù)后關(guān)系的多因素分析顯示KIT基因和BRAF基因突變均是黑色素瘤的獨(dú)立預(yù)后因素，有基因突變者預(yù)后不良。