[科普中國(guó)]-自身免疫性溶血性貧血

自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系體內(nèi)免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，產(chǎn)生自身抗體和（或）補(bǔ)體吸附于紅細(xì)胞表面，通過(guò)抗原抗體反應(yīng)加速紅細(xì)胞破壞而引起的一種溶血性貧血。自身免疫性溶血性貧血可分為根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型和冷抗體型。疾病分類(lèi)

根據(jù)抗體作用于紅細(xì)胞膜所需的最適溫度，可分為溫抗體型（37℃時(shí)作用最活躍，不凝集紅細(xì)胞，為IgG型不完全抗體）和冷抗體型（20℃以下作用活躍，低溫下可直接凝集紅細(xì)胞，為完全抗體，絕大多數(shù)為IgM）。還有一種特殊的IgG型冷抗體即D-L抗體（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下時(shí)可結(jié)合于紅細(xì)胞表面，固定補(bǔ)體，當(dāng)溫度升高至37℃時(shí)，已結(jié)合在紅細(xì)胞上的補(bǔ)體被依次激活，導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞而引發(fā)“陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。溫抗體型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多見(jiàn)，冷抗體型的抗原多為Ii，PCH時(shí)以P抗原為主。

根據(jù)是否存在基礎(chǔ)疾病，溫、冷抗體型溶血均可分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類(lèi)。

疾病病因原發(fā)性溫、冷抗體型自身免疫性溶血性貧血不存在基礎(chǔ)疾病。

繼發(fā)性溫抗體型自身免疫性溶血性貧血常見(jiàn)的病因有：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；②淋巴增殖?。毫馨土觥⒙粤馨图?xì)胞白血?。–LL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒等；④腫瘤：白血病、胸腺瘤、結(jié)腸癌等；⑤其他：MDS、炎癥性腸病、甲狀腺疾病等。

繼發(fā)性冷抗體型自身免疫性溶血性貧血常見(jiàn)的病因有：B細(xì)胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、感染（如支原體肺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥）。

繼發(fā)性陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿常見(jiàn)的病因有：梅毒、病毒感染等。

發(fā)病機(jī)制及病理生理尚未闡明，病毒、惡性血液病、自身免疫病等并發(fā)AIHA或原發(fā)性AIHA可能通過(guò)遺傳基因突變和（或）免疫功能紊亂、紅細(xì)胞膜抗原改變，刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)抗紅細(xì)胞自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短，發(fā)生溶血。

1）遺傳素質(zhì)：新西蘭黑鼠是AIHA的動(dòng)物模型，較易產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，出現(xiàn)溶血性貧血的表現(xiàn)，酷似人類(lèi)的AIHA，抗體產(chǎn)生與體內(nèi)CD5+B細(xì)胞增多有關(guān)。其他小鼠較少出現(xiàn)類(lèi)似表現(xiàn)，提示本病的發(fā)生可能與遺傳素質(zhì)有關(guān)。

2）免疫功能紊亂：患者有抑制性T細(xì)胞減少和（或）功能障礙，輔助性T細(xì)胞功能正?；蚩哼M(jìn)，相應(yīng)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體增多。

3）紅細(xì)胞膜蛋白成分異常：電泳發(fā)現(xiàn)AIHA患者紅細(xì)胞膜帶-3-蛋白（band-3-protein）減少，提示紅細(xì)胞蛋白修飾導(dǎo)致膜成分丟失。

4）溶血的機(jī)制：溫抗體IgG致敏的紅細(xì)胞主要由巨噬細(xì)胞上的Fc受體（FcR）識(shí)別、結(jié)合，進(jìn)一步被吞噬；一部分致敏紅細(xì)胞被吞噬時(shí)發(fā)生膜損傷，部分細(xì)胞膜丟失，紅細(xì)胞變?yōu)榍蛐?，變形能力降低，滲透性增加，最終在脾或肝中被破壞；此外，抗體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用（ADCC）也可引起紅細(xì)胞破壞；紅細(xì)胞上還吸附有補(bǔ)體C3，而肝臟Kupffer細(xì)胞上有C3b的受體，因此當(dāng)紅細(xì)胞上存在IgG和（或）C3時(shí)，脾將攝取吸附有IgG的紅細(xì)胞，肝將扣押帶有C3的紅細(xì)胞，故此型溶血最重，單純吸附IgG者次之，單純C3型溶血最輕。若包被有C3b的紅細(xì)胞在肝內(nèi)未被吞噬，C3b可逐漸降解為C3d，吸附有C3d的紅細(xì)胞壽命正常。

AIHA患者體內(nèi)IgG型紅細(xì)胞抗體分為四個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

脾單核巨噬細(xì)胞上的FcR也可分為FcRI、FcRII、RcRIII，這些受體可與IgG1和IgG3結(jié)合而對(duì)其余兩種亞型的IgG無(wú)反應(yīng)。此外還有少量的IgM和IgA型抗體，脾臟巨噬細(xì)胞無(wú)IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗體的紅細(xì)胞可在脾臟破壞，而吸附有IgM型抗體的紅細(xì)胞均在肝臟破壞。

冷抗體所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多數(shù)情況下IgM活化補(bǔ)體停留在C3b階段，通過(guò)肝臟時(shí)被其中Kupffer細(xì)胞上的C3b受體識(shí)別并清除，發(fā)生的溶血仍屬于血管外溶血；通常紅細(xì)胞上有高濃度的C3b時(shí)才能使紅細(xì)胞被破壞，而許多C3b被降解為C3d而失活，因此冷凝集素綜合征患者的溶血通常不嚴(yán)重，只有IgM抗體滴度很高時(shí)才可能出現(xiàn)嚴(yán)重的溶血，但這種情況較罕見(jiàn)。12

臨床表現(xiàn)1）溫抗體型

多數(shù)起病緩慢，臨床表現(xiàn)有頭暈、乏力，貧血程度不一，半數(shù)有脾大，1/3有黃疸及肝大。急性起病者，可有寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛、嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。原發(fā)性溫抗體型多見(jiàn)于女性，繼發(fā)性常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)。少數(shù)患者可伴有免疫性血小板減少性紫癜，稱(chēng)為Evans綜合征。

2）冷抗體型

冷凝集素綜合征：毛細(xì)血管遇冷后發(fā)生紅細(xì)胞凝集，導(dǎo)致循環(huán)障礙和慢性溶血，表現(xiàn)為手足發(fā)紺，肢體遠(yuǎn)端、鼻尖、耳垂等處癥狀明顯，常伴肢體麻木、疼痛，遇暖后逐漸恢復(fù)正常，稱(chēng)為雷諾現(xiàn)象（Raynaud’s phenomenon）。因皮膚溫度低，冷抗體凝集紅細(xì)胞導(dǎo)致毛細(xì)血管循環(huán)受阻，紅細(xì)胞吸附冷抗體后活化補(bǔ)體，可發(fā)生血管內(nèi)溶血。然而在多數(shù)情況下，紅細(xì)胞循環(huán)至機(jī)體深部時(shí)，溫度可恢復(fù)至37℃左右，IgM抗體從紅細(xì)胞上脫落，只剩下C3b,部分C3b紅細(xì)胞被肝臟Kupffer細(xì)胞吞噬發(fā)生血管外溶血。

陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿：患者暴露于寒冷環(huán)境后出現(xiàn)血紅蛋白尿，伴寒戰(zhàn)、高熱、腰背痛，發(fā)作后虛弱、蒼白、黃疸，輕度肝脾腫大，恢復(fù)后可完全無(wú)癥狀。

實(shí)驗(yàn)室檢查1）血象：血紅蛋白和紅細(xì)胞計(jì)數(shù)與溶血程度相關(guān)，周?chē)梢?jiàn)球形紅細(xì)胞、幼紅細(xì)胞，偶見(jiàn)紅細(xì)胞被吞噬現(xiàn)象，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。

2）骨髓象：呈幼紅細(xì)胞增生，偶見(jiàn)紅細(xì)胞系統(tǒng)輕度巨幼樣變，這與溶血時(shí)維生素B12和葉酸相對(duì)缺乏有關(guān)。

3）有關(guān)溶血的檢查：血清膽紅素升高，以間接膽紅素為主；新鮮尿檢查可見(jiàn)尿膽原增高；血清結(jié)合珠蛋白減少或消失；可有血紅蛋白尿和Rous試驗(yàn)陽(yáng)性。

4）抗人球蛋白（Coombs）試驗(yàn)：分為直接抗人球蛋白試驗(yàn)（DAT，檢測(cè)紅細(xì)胞上的不完全抗體）和間接抗人球蛋白試驗(yàn)（IAT，檢測(cè)血清中的游離抗體），溫抗體型DAT陽(yáng)性，部分患者IAT也陽(yáng)性。當(dāng)抗體數(shù)低于試驗(yàn)閾值時(shí)，DAT可呈陰性。DAT的強(qiáng)度與溶血的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，有時(shí)本試驗(yàn)雖呈弱陽(yáng)性，但發(fā)生了嚴(yán)重溶血；反之，有時(shí)本試驗(yàn)呈強(qiáng)陽(yáng)性，而無(wú)明顯溶血的表現(xiàn)。

5）冷凝集素試驗(yàn)：冷凝集素綜合征時(shí)效價(jià)增高。

6）冷溶血試驗(yàn)：又稱(chēng)Donath-Landsteiner（D-L）試驗(yàn)。D-L 型自身抗體屬于IgG型免疫球蛋白，在補(bǔ)體的參與下，可通過(guò)4℃與37℃兩期溶血試驗(yàn)加以檢測(cè)。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者該試驗(yàn)陽(yáng)性。3

診斷與鑒別診斷診斷①有溶血性貧血的臨床表現(xiàn)，DAT陽(yáng)性，除外其他類(lèi)型的溶血，可診斷為溫抗體型AIHA；②如DAT陰性，但臨床表現(xiàn)較符合，腎上腺皮質(zhì)激素或切脾治療有效，除外其他溶血性貧血，可診斷為DAT陰性的AIHA。

③有雷諾現(xiàn)象，冷凝集素效價(jià)顯著增高，或DAT C3 型陽(yáng)性、抗IgG陰性，可診斷為冷凝集素綜合征。

④有血紅蛋白尿或Rous試驗(yàn)陽(yáng)性，D-L抗體陽(yáng)性可診斷為陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿。

鑒別診斷

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疾病治療病因治療治療原發(fā)病最為重要。

糖皮質(zhì)激素為治療溫抗體型AIHA的主要藥物，潑尼松1~1.5mg/(kg·d)，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后，每周減5~10mg，至30mg/d時(shí)減量放緩，1~2周減5mg,，最終希望能用5~10mg/d或10mg隔日長(zhǎng)期維持。治療3周無(wú)效或需要潑尼松15mg/d以上才能維持者，應(yīng)改換其他療法。

達(dá)那唑?yàn)槿跣弁?lèi)促蛋白合成制劑，可減少巨噬細(xì)胞的FcR數(shù)目，本藥起效較慢，應(yīng)與潑尼松類(lèi)藥物合用，起效后逐漸將激素類(lèi)藥物減量，最后可單用達(dá)那唑50~100mg/d維持。副作用有肝損傷、多毛、乏力等，停藥后可好轉(zhuǎn)。

免疫抑制劑環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、長(zhǎng)春新堿等可抑制自身抗體合成，劑量分別為200mg/d、100mg/d和每周2mg。環(huán)孢素A（CsA）抑制T細(xì)胞增殖和依賴(lài)T細(xì)胞的B細(xì)胞功能，抑制免疫反應(yīng)，并阻斷與細(xì)胞免疫相關(guān)的淋巴因子作用，無(wú)骨髓抑制作用，用量為3~6mg/kg/d。也可選用酶酚酸酯（驍悉）500mg每日2次。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素雷帕霉素（雷帕鳴，西羅莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且無(wú)腎毒性和骨髓抑制作用，用量為第1天給負(fù)荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天開(kāi)始給維持量，每天0.5mg或1mg或2mg，連用3個(gè)月，根據(jù)情況逐漸減量至停藥，亦可治療免疫性血小板減少。

大劑量靜注丙種球蛋白（IVIG）如需迅速緩解病情時(shí)可應(yīng)用大劑量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，連用3～5日。

脾切除糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或需大劑量才能維持緩解者，可考慮脾切除，有效率為60~70%，繼發(fā)性AIHA效果較差。對(duì)冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿，切脾無(wú)效。

血漿置換采用血細(xì)胞分離機(jī)將患者富含IgG抗體的血漿清除。每周置換血漿200~300ml?？墒棺陨砜贵w滴度下降50%以上。

輸血只用于溶血危象或AIHA暴發(fā)型出現(xiàn)心肺功能障礙者，對(duì)慢性型經(jīng)治療貧血無(wú)好轉(zhuǎn)時(shí)也可輸血。輸血前應(yīng)詳查有無(wú)同種異型抗體、自身抗體血型抗原的特異性及交叉配血試驗(yàn)。因AIHA輸血后可能加重溶血，故應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血指征。

其他近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者使用CD20單抗Rituximab（美羅華）、CD52單抗Cammpath-1H、補(bǔ)體C5單抗Eculizumab等藥物用于治療難治/復(fù)發(fā)AIHA亦取得一定療效。CD20單抗（利妥昔單抗）375mg/㎡，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近來(lái)發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量和功能，可試用丙戊酸鈉5~10mg/kg/d。45

疾病預(yù)后溫抗體型AIHA：原發(fā)初治患者多數(shù)用藥后反應(yīng)良好，月余至數(shù)月血象可恢復(fù)正常，但需維持治療。反復(fù)發(fā)作者療效差。繼發(fā)者預(yù)后隨原發(fā)病而異，繼發(fā)于感染者感染控制后即愈；繼發(fā)于系統(tǒng)性結(jié)締組織病或腫瘤者預(yù)后相對(duì)較差。冷凝集素綜合征預(yù)后較溫抗體型為好。大多數(shù)患者能耐受輕度貧血，對(duì)勞動(dòng)及體力活動(dòng)影響較小，多數(shù)長(zhǎng)期存活。陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿不致于成為慢性嚴(yán)重貧血或死亡的原因。雖然急性發(fā)作時(shí)癥狀嚴(yán)重，但在幾天或幾周后可自發(fā)緩解。但D-L抗體可持續(xù)多年。6

疾病預(yù)防對(duì)于繼發(fā)于感染的患者，預(yù)防相關(guān)病原體（病毒、支原體、梅毒螺旋體）感染非常重要。對(duì)于冷凝集素綜合征和陣發(fā)性寒冷性血紅蛋白尿患者，保溫、避免受寒即使機(jī)體所在環(huán)境溫度超過(guò)冷抗體反應(yīng)的最高溫度是主要的預(yù)防措施。