[科普中國]-B細胞淋巴瘤

B細胞淋巴瘤是B細胞發(fā)生的實體腫瘤。包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。其分型眾多，經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤，現(xiàn)在被認為是起源于B細胞的腫瘤。彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）、小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤（MCL）5種B細胞非霍奇金淋巴瘤最為常見，占非霍奇金淋巴瘤的3/4。B細胞淋巴瘤的預(yù)后和治療取決于淋巴瘤的具體類型以及分期分級。疾病分類B細胞霍奇金淋巴瘤分類

霍奇金淋巴瘤包括經(jīng)典霍奇金淋巴瘤和結(jié)節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤，現(xiàn)在被認為是起源于B細胞的腫瘤。

B細胞非霍奇金淋巴瘤分類B細胞非霍奇金淋巴瘤2008年WHO分類：

前驅(qū)淋巴性腫瘤

1、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特殊類型

2、B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴重現(xiàn)性遺傳學異常

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); BCR/ABL

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); MLL rearranged(ETV6-RUNX1)，B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴超二倍體

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴低二倍體

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH)

B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23；p13.3); E2A-PBX1;TCF3/PBX1)

成熟B細胞腫瘤

1、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤

2、B-前淋巴細胞性白血病

3、脾邊緣帶淋巴瘤

4、毛細胞白血病

5、脾淋巴瘤/白血病，不能分類

6、淋巴漿細胞淋巴瘤

7、重鏈病

8、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤

9、結(jié)外粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）

10、原發(fā)皮膚濾泡中心淋巴瘤

11、濾泡性淋巴瘤

－胃腸道濾泡性淋巴瘤

－兒童濾泡性淋巴瘤

－“原位”濾泡性淋巴瘤

12、結(jié)內(nèi)邊緣帶B細胞淋巴瘤

13、套細胞淋巴瘤

14、彌漫大B細胞淋巴瘤

－彌漫大B細胞淋巴瘤，非特殊類型

T細胞/組織細胞豐富的大B細胞淋巴瘤

老年人EBV陽性的彌漫大B細胞淋巴瘤

慢性炎癥相關(guān)的彌漫大B細胞淋巴瘤

－膿胸相關(guān)淋巴瘤

－慢性骨髓炎相關(guān)淋巴瘤

－植入物相關(guān)淋巴瘤

原發(fā)中樞神經(jīng)彌漫大B細胞淋巴瘤

－淋巴瘤樣肉芽腫

－原發(fā)縱膈（胸腺）大B細胞淋巴瘤

－血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤

－原發(fā)皮膚大B細胞淋巴瘤，腿型

－漿母細胞性淋巴瘤

－原發(fā)滲漏性淋巴瘤

－ALK陽性彌漫大B細胞淋巴瘤

－起源于HHV8陽性的多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤

15、伯基特淋巴瘤

16、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤

17、介于彌漫大B細胞淋巴瘤和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤之間的不能分類的B細胞淋巴瘤

以下為常見的5種B細胞NHL，占非霍奇金淋巴瘤的3/4：

1. 彌漫性大B細胞淋巴瘤

2. 濾泡性淋巴瘤

3. 黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤（MALT）

4. 小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病

5. 套細胞淋巴瘤（MCL）12

疾病預(yù)后根據(jù)臨床行為的不同，B細胞淋巴瘤分為惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤。惰性淋巴瘤通常發(fā)展緩慢，可保持多年疾病穩(wěn)定及長期生存，但無法治愈。侵襲性淋巴瘤通常需要較強烈的治療方法，但有治愈的可能。B細胞淋巴瘤的預(yù)后和治療取決于淋巴瘤的具體類型以及分期分級。

1993年Shipp等提出了NHL的國際預(yù)后指數(shù)(IPI), 將NHL預(yù)后分為低危、低中危、高中危、高危四類, 預(yù)計5年總生存率分別為73%、51%、43%和26%。年齡大于60歲、分期為Ⅲ期或Ⅳ期、結(jié)外病變1處以上,需要臥床或生活需要別人照顧、血清LDH升高是5個預(yù)后不良的IPI, 可根據(jù)病人具有的IPI數(shù)來判斷NHL的預(yù)后。3

B細胞淋巴瘤各論彌漫性大B細胞淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤( diffuse large B cell lymphoma, DLBCL )，DLBCL是最常見的NHL,約占所有成人NHL的30%～40% ,我國的發(fā)病率更高一些。DLBCL在形態(tài)學、生物學行為和臨床上具有顯著異質(zhì)性,2008 WHO分類將其進一步分成非特指性(NOS) 、特殊亞型和獨立疾病三類。

典型免疫標記：腫瘤細胞CD45陽性、全B細胞標記物（CD19、CD20、CD22）陽性、CD79a陽性、細胞膜和/或細胞漿免疫球蛋白（IgM>IgG>IgA）陽性、免疫球蛋白輕鏈限制性表達（κ-/λ+或κ+/λ-）。

1. 1 DLBCL, NOS

這是一組不能歸入特殊亞型或獨立疾病的DLBCL,絕大多數(shù)DLBCL屬于這一組。按瘤細胞形態(tài)學可分為中心母細胞(CB) 、免疫母細胞( IB) 、間變性3種常見變型和一些少見變型(黏液樣間質(zhì)、原纖維性基質(zhì)、假菊形團形成、梭形細胞或印戒細胞等) 。

依據(jù)基因表達譜(GEP)分析可將DLBCL分為生發(fā)中心B細胞(GCB)樣和活化B細胞(ABC)樣兩個分子亞群,其中GCB樣占45% ～50%比例,但在我國, GCB 樣DLBCL 僅占20%～30%病例。許多研究顯示GCB樣亞群的預(yù)后比ABC樣亞型好,而形態(tài)學的各種變型不能可靠地預(yù)測分子亞群。

由于目前尚不能普遍開展GEP分型,WHO分類推薦依據(jù)免疫表型將DLBCL分為兩個亞型:（1）GCB樣：CD10 +、Bcl-6+ / - 、MUM1 + / - 或CD10 - 、Bcl-6 +、MUM1 + / -；(2) 非GCB樣：CD10 - 、Bcl-6 + / - 、MUM1 +或CD10 - 、Bcl-6 - 、MUM1 + / - 。其中GCB樣亞群的預(yù)后比非GCB樣亞型好。免疫組化分群與分子分群之間的關(guān)系大致重疊,但有一定的差異。

WHO分類還列出了CD5+ DLBCL 免疫亞群, 但一般不表達CD23、cyclin D1，而與B小淋巴細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤等有所區(qū)別。該亞群約占所有DLBCL 病例的10% ,大多數(shù)為非GCB樣亞群的原發(fā)性DLBCL,預(yù)后較差。

1. 2 DLBCL亞型

1. 2. 1 富于T細胞/組織細胞大B細胞淋巴瘤( T cell/histiocyte rich large B cell lymphoma, THRLBCL)

約占所有DLBCL的10%以下,腫瘤主要累及淋巴結(jié),瘤細胞總是分散在大量反應(yīng)T淋巴細胞（CD3+、CD45RO+）和數(shù)量不等組織細胞（CD68+）中,當瘤細胞聚集成片,超過細胞成10%或EBV +時,不應(yīng)診斷為THRLBCL。

1. 2. 2 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B細胞淋巴瘤(primary diffuse large B cell lymphoma of CNS, CNS DLBCL)

是指所有原發(fā)于腦內(nèi)或眼內(nèi)的LBCL,不包括發(fā)生在硬腦膜、血管內(nèi)、繼發(fā)性和免疫缺陷相關(guān)的LBCL。瘤細胞大多類似CB,沿血管周圍間隙生長,侵犯腦實質(zhì),瘤細胞顯示CD10+(10%～20% ) 、Bcl-6 + ( 60% ～80% ) 、MUM1 + ( 90% ) ,提示大多數(shù)起自非GCB細胞,預(yù)后差。

1. 2. 3 原發(fā)性皮膚DLBCL,腿型( primary cutaneous DLBCL, leg type)

好發(fā)于老年女性小腿,腫瘤由較單一的CB和IB彌漫浸潤皮膚,但不親表皮,腫瘤?？刹ド⒌狡つw外,GEP和免疫組化顯示瘤細胞為ABC樣DLBCL,預(yù)后較差, 5年生存率約為50%。

1. 2. 4 老年人EBV 陽性彌漫性大B 細胞淋巴瘤( EBV positive diffuse large B cell lymphoma of the elderly)

新分類將此型列為暫定類型,這是一種> 50歲老年人(中位年齡71歲) EBV陽性克隆性大B細胞增生性疾病,無免疫缺陷或以前存在的淋巴瘤病史,診斷時需除外其它EBV相關(guān)疾病和淋巴瘤。 約2 /3病例發(fā)生在結(jié)外,瘤細胞大或多形性,可有IB或漿母細胞( PB)特點,腫瘤內(nèi)常有地圖樣大片壞死,免疫表型通常CD10 - , Bcl-6 - ,MUM1 + , LMP1 + , EBER +。臨床經(jīng)過迅速,預(yù)后差,中位生存時間約2年。

1. 3 DLBCL的獨立疾病

1. 3. 1 原發(fā)性縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤[ primary mediastinal ( thymic) large B cell lymphoma, PMBL ]

PMBL起自胸腺髓質(zhì)B細胞,好發(fā)于青年女性,臨床表現(xiàn)為前縱隔巨大腫塊,腫瘤播散時常累及腎、腎上腺、肝臟、CNS和卵巢等處。瘤細胞大,胞質(zhì)豐富,透明或淡染,瘤細胞之間常有膠原纖維圍繞,免疫表型常CD30 + / - (弱而不均一) 、CD3 +、MAL +、MUM1 +、Ig - 。腫瘤對強烈化學治療和放射治療反應(yīng)較好。

1. 3. 2 血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤( intravascular large B cell lymphoma, IVLBCL)

IVLBCL好發(fā)于老年男性,最常累及皮膚和CNS,也常侵犯腎、肺、腎上腺、胃腸道和軟組織,很少累及淋巴結(jié)。腫瘤由大細胞(CB和IB)組成,主要位于各器官的中、小血管腔內(nèi),通常無明顯腫塊。2008 WHO分類描述了亞洲型IVLBCL,腫瘤累及肝、脾和骨髓的竇狀隙,表現(xiàn)為肝脾腫大,噬血細胞綜合征和多器官功能衰竭。瘤細胞顯示CD10 - 、MUM1 + / - ?；颊卟∏檫M展迅速,對治療反應(yīng)差,預(yù)后不良。

1. 3. 3 伴慢性炎癥的大B 細胞淋巴瘤(DLBCL associated with chronic inflammation)

腫瘤發(fā)生在長期慢性炎癥(膿胸、骨髓炎、金屬植入或皮膚潰瘍)基礎(chǔ)上附加EBV感染,使B細胞轉(zhuǎn)化、增生,逃逸機體免疫監(jiān)視系統(tǒng),最終進展為DLBCL。腫瘤好發(fā)于老年男性,瘤細胞具有CB和IB形態(tài)學,常伴有大片壞死和親血管生長, 如有明顯漿細胞分化則CD20 - 、CD138 +、MUM1 +。EBV 的LMP1 +、EBER + ,遺傳學上IF I27基因異常表達。腫瘤侵襲性強,膿胸相關(guān)淋巴瘤的5年生存率僅25%～30%。

1. 3. 4 淋巴瘤樣肉芽腫病( lymphomatoid granulomatoid, LYG)

LYG是由EBV陽性B細胞混合數(shù)量不等反應(yīng)性T細胞組成的血管中心和血管破壞性淋巴組織增生性疾病。腫瘤好發(fā)于成人男性,絕大多數(shù)( > 90% )病人有肺累及。依據(jù)EBV陽性B細胞數(shù)和多形性背景成分將LYS分為三級, 1級:非典型大細胞少,炎癥成分多,有局灶性壞死, EBV+細胞 20個/HPF,?？蛇_數(shù)百個。3級和部分2級LYG存在Ig基因重排。早期LYG用INFα2b 治療有反應(yīng), 當進展為3 級( EBV +DLBCL)則預(yù)后較差,但最近用強烈化學治療加美羅華有一定療效。

1. 3. 5 ALK陽性大B 細胞淋巴瘤(ALK positive large B cell lymphoma,ALK +LBCL)

腫瘤好發(fā)于中年男性,主要累及淋巴結(jié)和縱隔。瘤細胞大、單一, IB樣和PB樣,在淋巴結(jié)內(nèi)常沿淋巴竇生長。瘤細胞表達ALK,陽性反應(yīng)定位在胞質(zhì)內(nèi),顆粒性。伴有ALK表達的DLBCL典型免疫表型為CD45+、EMA+、VS38c+、CD4+、CD57+、ALK+、全B標記物陰性（CD20-）、CD138 +、MUM1 +、cIg + ( IgA >IgG) 、CD30 - ,遺傳學上存在t (2; 17) 。腫瘤進展迅速,對美羅華治療不敏感,預(yù)后很差, Ⅲ～IV期患者中位生存時間僅11個月。

1. 3. 6 漿母細胞性淋巴瘤(plasmablastic lymphoma, PBL )

腫瘤好發(fā)于中老年男性,大多數(shù)患者有HIV或其它原因引起的免疫缺陷史。腫瘤最常位于口腔,也可位于結(jié)外其它部位。瘤細胞具有漿母細胞( PB)形態(tài)學, CD20 - 、CD138+、MUM1 +、c Ig + (大多數(shù)為IgG) , EBER + ,但LMP1 - ?？谇火つば蚉BL通常CD56 - ,如表達CD56,應(yīng)懷疑可能是漿細胞骨髓瘤。PBL 預(yù)后很差,患者多數(shù)死于診斷后1 年內(nèi)。

1. 3. 7 起自HHV8相關(guān)多中心Castleman病的大B細胞淋巴瘤( large B cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castlemen disease)

這是一種起自多中心Castleman病(MCD)基礎(chǔ)上附加HHV8感染,導致表達IgM、具有PB形態(tài)特征的大B細胞克隆性增生?；颊叱０橛蠬IV感染,臨床上有HHV8 MCD背景,常累及淋巴結(jié)和脾臟,可伴有Kaposi肉瘤。瘤細胞表達HHV8潛伏核抗原1 (LANA1) , c IgM+、λ+、CD20 + / - 、CD79α - 、CD138 - 、EBER +。本病惡性程度高,中位存活時間僅數(shù)月。

1. 3. 8 原發(fā)性滲出性淋巴瘤( primary effusion lymphoma,PEL)

PEL是一種表現(xiàn)為胸腔、心包腔和腹腔滲出液有瘤細胞而無明顯腫塊的大B細胞淋巴瘤,腫瘤與HHV8感染相關(guān),大多發(fā)生有HIV感染的AIDS病患者,且同時有單克隆性EBV感染。腫瘤好發(fā)于中青年男性。滲出液離心沉淀后可見明顯異型的IB和PB,瘤細胞CD20 - 、CD79α - 、Ig - 、CD138 +、EMA +、LANA1 +、EBER +、LMP1 - 。PEL預(yù)后極差,中位生存時間僅6個月。現(xiàn)在認識一種形態(tài)學和免疫表型相似于PEL 的體腔外淋巴瘤, 主要累及胃腸道、皮膚、CNS、肺或淋巴結(jié),稱為體腔外PEL。

濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤( follicular lymphoma, FL )，按腫瘤性濾泡內(nèi)每個高倍視野(HPF)的中心母細胞(CB)數(shù)0～5、6～15個和> 15個分為1、2和3級。由于1級和2級兩者互相移行,臨床行為均屬惰性,故2008 WHO分類將其合并在一起,為FL 1～2級,而3級仍按腫瘤性濾泡內(nèi)CB中是否存在中心細胞(CC)分為FL 3A (存在CC)和FL3B (無CC) 。在FL 1～2級中出現(xiàn)FL 3級區(qū)域應(yīng)分開作出FL 3級的診斷,并估計每一級所占的比例。在3級FL中出現(xiàn)彌漫性大B細胞區(qū)域,應(yīng)診斷為: ( 1)彌漫性大B細胞淋巴瘤( - % ) , (2) FL 3A或3B ( - % ) 。當出現(xiàn)FL 3級或彌漫性大細胞區(qū)域均應(yīng)按照侵襲性高的DLBCL治療。

2008 WHO分類還列出幾種FL的變型: (1)兒童FL:好發(fā)于20歲以下男性,常累及頸淋巴結(jié)和口咽環(huán),病變局限。腫瘤性濾泡大小和形狀不一,常為膨脹性大濾泡,套區(qū)可保留。瘤細胞主要為CB,Bcl2 - ,無t ( 14; 18) ,但Ig基因重排,預(yù)后極好 ; (2)原發(fā)性腸道FL:好發(fā)于十二指腸,表現(xiàn)為多個小息肉,大多數(shù)患者為臨床ⅠE或ⅡE期,形態(tài)學、免疫表型和遺傳學特征與淋巴結(jié)FL相似,預(yù)后極好,即使不治療也可長期生存; (3)濾泡內(nèi)瘤形成/“原位”FL ( intrafollicular neoplasia /“in situ”follicular lymphoma) :結(jié)構(gòu)正常的淋巴結(jié)或其它淋巴組織中出現(xiàn)一個或多個濾泡內(nèi)存在Bcl-2過表達的CC和CB時,稱為“原位”FL,這些患者可同時、或先或后在其它部位出現(xiàn)FL,但也有些患者長期隨訪仍無FL的證據(jù)?！霸弧盕L 必須依據(jù)Bcl-2 免疫組化染色才能作出診斷,其意義尚不清楚,但臨床應(yīng)進一步檢查是否在其它部位存在FL,對于無FL的病人需注意隨訪。

典型免疫表型：腫瘤細胞表達細胞膜免疫球蛋白（IgM+/-IgD、IgG、IgA）、全B細胞標記物（CD19、CD20、CD22）、CD79a、CD10、BCL6，不表達CD5、CD23、cyclin D1。絕大部分FL病例表達BCL2（皮膚FL一般BCL2陰性），而有助于與反應(yīng)性淋巴濾泡增生鑒別。腫瘤性濾泡內(nèi)濾泡樹突細胞增生而形成的網(wǎng)絡(luò)可用CD21、CD23、CD35等標記物染色顯示。

原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤( primary cutaneous follicle centre lymphoma, PCFCT)，腫瘤起源于生發(fā)中心成熟B細胞,好發(fā)于中老年,男女比為115 ∶1。臨床表現(xiàn)為軀干上部(尤其頭部和胸背部)皮膚孤立性或局限性斑塊、結(jié)節(jié)或腫瘤。腫瘤由中等至大CC和數(shù)量不等CB組成,呈濾泡性和(或)彌漫性生長方式,浸潤血管和皮膚附件周圍,不累及表皮。免疫表型與淋巴結(jié)FL相似,但通常Bcl-2和Ig表達呈陰性,遺傳學上也無t (14; 18) 。PCFCT預(yù)后極好,5年生存率> 95%。

結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤結(jié)外黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣區(qū)淋巴瘤( extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, MALT lymphoma)，2008 WHO分類中對MALT淋巴瘤的病因、腫瘤前期病變和遺傳學方面作了更精確描述。在病因?qū)W方面,幽門螺旋桿菌感染與胃MALT淋巴瘤關(guān)系密切；鸚鵡熱衣原體、空腸彎曲桿菌和伯氏疏螺旋體分別與眼附屬器MALT淋巴瘤、免疫增生性小腸病(IPSID)和皮膚MALT淋巴瘤相關(guān)；自身免疫性疾病如Sj?gren綜合征和Hashimoto甲狀腺炎則分別與涎腺和甲狀腺的MALT淋巴瘤相關(guān)。已知與MALT淋巴瘤相關(guān)的遺傳學異常包括t ( 11;18) 、t (14; 18) 、t (3; 14)和t (1; 14) ，其中t (11; 18)主要見于肺和胃腸道MALT淋巴瘤, t (14; 18)主要見于眼附屬器和涎腺MALT淋巴瘤, t (3; 14)則主要見于甲狀腺、眼附屬器和皮膚MALT淋巴瘤。此外,還常存在+3和+18,但這些改變?nèi)狈μ禺愋浴?/p>

早期胃MALT淋巴瘤和IPSID用抗生素治療,腫瘤能消退,甚至完全治愈,但如存在t (11; 18)的胃MALT淋巴瘤用抗幽門螺旋桿菌治療無效,需行化學治療,而有t (11; 18)的胃MALT淋巴瘤一般不會發(fā)生彌漫性大B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。

慢性淋巴細胞性白血病慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤( chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, CLL/SLL )，2008 WHO分類將CLL的診斷標準定為在髓外組織累及時,周圍血中具有CLL 表型(CD5 + CD23 + )的單克隆淋巴細胞≥5 ×109 /L。如果健康人周圍血中出現(xiàn)具有CLL表型的寡克隆細胞增多

典型免疫標記：腫瘤細胞表達細胞膜IgM或IgM+IgD、全B細胞標記物（CD19、CD20、CD22）、CD79a、CD5、CD23、CD43、CD11c（弱），不表達CD10、cyclin D1。

研究表明只有40% ～50% CLL的IgH V未突變, 50%～60% CLL的IgH V已發(fā)生體細胞超突變。未突變的CLL 常表達ZAP70和CD38,且與預(yù)后差相關(guān);已突變CLL 則多不表達ZAP70和CD38。因此,免疫組化檢測ZAP70和CD38可間接反應(yīng)CLL的IgH V突變狀態(tài),并有助于預(yù)后判斷。

套細胞淋巴瘤套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL )，2008 WHO中提及存在僅累及內(nèi)套區(qū)的“原位”MCL。在形態(tài)學變型中將“母細胞樣”(“blastoid”)和“多形性”(“pleomorphic”)列為MCL的侵襲性變型;將“小細胞”和“邊緣區(qū)樣”列為MCL的其它變型。2008 WHO中還描述一種Cyclin D1和t (11; 14)陰性,但其它特點與通常MCL無法區(qū)別的Cyclin D1陰性MCL,這些病例高表達Cyclin D2或Cyclin D3,有些病例存在t (2; 12) ,即12號染色體上Cyclin D2基因與2號染色體上κ輕鏈基因融合。

2008 WHO分類中描述了MCL中細胞周期和DNA損傷修復通路的改變,并提出MCL 發(fā)生、發(fā)展和進展的分子機理。當未受抗原刺激的初生B淋巴細胞發(fā)生t (11; 14)染色體易位后可演變?yōu)樵缙贛CL,繼之ATM和CHK2基因異常導致遺傳學不穩(wěn)定性增加而發(fā)展為典型MCL,其中有些病例還可因p16/CDK4/Rb和ARF /Mdm2 /p53 等基因缺失或突變致使MCL瘤細胞增殖活性增高,進展為母細胞樣MCL。

MCL 的不良預(yù)后除與高核分裂數(shù)( > 10～37.5/15 HPF, > 50mm2 ) 、高Ki267指數(shù)( > 40%或> 60% ) 、母細胞樣/多形性變型有關(guān)外,還與+12、復雜核型、TP53突變/過度表達/丟失、+ 3q、- 9q等遺傳學改變以及臨床上淋巴結(jié)腫大伴有顯著周圍血累及相關(guān)。

毛細胞白血病毛細胞白血病( hairy cell leukemia, HCL )及其相關(guān)疾病，現(xiàn)認為HCL可能起自活化的晚期記憶B細胞。HCL的瘤細胞小至中等大,胞質(zhì)豐富、淡染,細胞邊界清楚,電鏡下可見胞質(zhì)有許多細長突起。瘤細胞顯示抗酒石酸酸性磷酸酶( TRAP)陽性反應(yīng),免疫表型除表達CD19、CD20和CD22全B抗原外,還可表達CD103、CD123、DBA. 44、FMC7和annexinA1 (膜聯(lián)蛋白) ,其中annexinA1只在HCL中表達,其它任何B細胞淋巴瘤中均不表達。

脾B細胞淋巴瘤/白血病,不能分類( splenic B cell lymphoma/leukemia, unclassifiable) 。

2008 WHO分類將目前尚無足夠證據(jù)表明為獨立疾病的一些脾臟小B細胞淋巴瘤,暫定為脾B細胞淋巴瘤/白血病,不能分類( sp lenic B2cell lymphoma / leukemia, unclassifiable) 。在這組腫瘤中有兩種腫瘤予以定義和描述,一種是脾紅髓彌漫性小B 細胞淋巴瘤( splenic diffuse red pulp small B cell lymphoma) ,由彌漫浸潤脾紅髓(包括髓索和髓竇)小而單一的B細胞所組成,腫瘤還可累及骨髓的竇狀隙和周圍血。瘤細胞表面具有短小的絨毛狀突起, 免疫表型為CD20 +、DBA. 44 +、IgG + / IgD - , 而CD25、CD103、CD123、annexinA1、CD10和CD23均陰性。在結(jié)合臨床、形態(tài)學和免疫表型特征除外CLL、PLL、SMZL、HCL和LPL后,可診斷為脾紅髓彌漫性小B細胞淋巴瘤。另一種是毛細胞白血病- 變型( hairy cell leukemia variant, HCLv) ,形態(tài)學具有典型HCL和幼淋巴細胞性白血病( PLL)中瘤細胞特點,免疫表型具有典型HCL的某些特點,如DBA. 44 +、FMC7 +和CD103 + ,但CD25、annexinA1和TRAP均陰性。據(jù)報道HCL2v在亞洲人中發(fā)病率比典型HCL高,且對HCL常規(guī)治療方案反應(yīng)差。

淋巴漿細胞性淋巴瘤淋巴漿細胞性淋巴瘤( lymphoplasmacytic lymphoma,LPL )，LPL可以僅累及淋巴結(jié),但許多病人的血清中可檢測出單克隆IgM, LPL 患者有骨髓累及和IgM單克隆病時,稱為Waldenstrêm巨球蛋白血癥(WM) ,這是LPL 的一種重要的變型;二，以往認為達50% LPL存在t ( 9; 14) ,實際上非常少見,部分病例(尤其WM)常存在-6q,但無特異性;三，γ重鏈病(γ heavy chain disease,γHCD)是一種具有分泌截短型γ重鏈,但缺乏輕鏈結(jié)合部位的HCD,通常伴有形態(tài)學與LPL一致的淋巴瘤。

漿細胞腫瘤漿細胞腫瘤( plasma cell neoplasms)，真正的漿細胞腫瘤是由分泌單克隆Ig (M蛋白)的終末B細胞,即漿細胞所組成的腫瘤,包括意義未明單克隆γ病(MGUS) 、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤和免疫球蛋白沉積病,2001年分類中將重鏈病歸入漿細胞腫瘤,但2008 WHO分類將HCD單獨列出,這是因為HCD和LPL (包括WM)與漿細胞腫瘤一樣能分泌Ig,但腫瘤并非僅由漿細胞,而是由淋巴細胞和漿細胞組成。

2008 WHO分類中提出骨髓瘤應(yīng)按血清和尿中M蛋白、骨髓克隆性漿細胞或漿細胞瘤以及相關(guān)器官或組織損害(高血鈣、腎功能不全、貧血和骨病變)分為癥狀性骨髓瘤和無癥狀性骨髓瘤,前者最重要的標準是終末器官損害的表現(xiàn)。臨床上還可按血清β2微球蛋白和白蛋白水平分為3期: Ⅰ期的β2 微球蛋白 3.5 g/dL; Ⅱ期β2 微球蛋白 5.5 mg/L。這3組的中位生存期分別為62個月、44個月和29個月。按cyclinD和易位可以預(yù)測漿細胞骨髓瘤的預(yù)后,D1(11q13)或D3(6p21)組預(yù)后好,D2 (4p16)或D1+D2組預(yù)后差。此外,細胞遺傳學上如-13或異倍體、t (4; 14)或t (4; 16)或t (14; 20) 、-17p13以及低二倍體的漿細胞骨髓瘤預(yù)后差,而超二倍體t ( 11;14)或t (6; 14)的漿細胞骨髓瘤預(yù)后好。

淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤( nodal marginal zone lymphoma)，2008 WHO分類中描述了一種免疫表型相似于成人NMZL的暫定類型———兒童NMZL (paediatric nodal marginal zone lymphoma) ,腫瘤好發(fā)于男性(男女之比為20 ∶1)的頭頸部淋巴結(jié),臨床上常無癥狀, 90%患兒為Ⅰ期。組織學上與成人NMZL相似,但常有生發(fā)中心進行性轉(zhuǎn)化,濾泡的外緣破裂,被腫瘤細胞浸潤。兒童NMZL 預(yù)后好,治療后能長期生存,很少復發(fā)。

伯基特淋巴瘤伯基特淋巴瘤( Burkitt lymphoma, BL )，2008 WHO分類對BL的定義更為嚴格,腫瘤主要累及結(jié)外或表現(xiàn)為急性白血病。瘤細胞單一,中等大小,腫瘤倍增時間極短,增殖活性非常高, Ki267 + ( ～100% ) ;免疫表型顯示CD20 +、CD10 +、Bcl-6 +、Bcl-2 - 、sIgM + ;遺傳學上存在t(8; 14) 、t (2; 8)或t (8; 22) 。BL 為高度侵襲性腫瘤,但能治愈, 早期患者用強烈聯(lián)合化療的治愈率可達90% ,晚期病人也可達60%～80%。

典型免疫標記：腫瘤細胞表達膜IgM和全B細胞抗原（CD19、CD20、CD22）CD10、BCL6、CD38、CD77、CD43，通常BCL2-、TdT-，幾乎100%細胞Ki-67陽性

B細胞淋巴瘤不能分類,具有DLBCL和BL中間特點( B cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B cell lymphoma and Burkitt lymphoma)，這是一種在形態(tài)學和遺傳學特征介于DLBCL和BL之間,具有兩者中間特點而難以明確分類為任何一種類型的B細胞淋巴瘤。2008 WHO分類將稱其為交界性病變,也可稱為灰區(qū)淋巴瘤( grey zone lymphoma, GZL ) 。本病主要發(fā)生于成人,可累及淋巴結(jié)和結(jié)外許多部位。瘤細胞中等至大;免疫表型顯示CD20 +、CD10 +、Bcl-6 +、Bcl-2 + / - 、Ki267 +(50%～100% ) ;遺傳學上有復雜的核型改變,常同時涉及MYC和BCL-2基因的染色體易位。腫瘤侵襲強,患者生存時間短。

B細胞淋巴瘤不能分類, 具有DLBCL 和經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤( CHL ) 中間特點( B cell lymphoma, unclassifiable, with features between diffuse large B cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma)腫瘤在臨床上、形態(tài)學和/或免疫表型上具有DLBCL(尤其PMBL)和CHL中間特點,但不能歸入任何一種類型。腫瘤好發(fā)于20～40歲青年男性,大多數(shù)表現(xiàn)為前縱隔巨大腫塊。腫瘤由融合成片的多形性瘤細胞組成,多形性細胞類似HL中的陷窩細胞和H細胞,病變內(nèi)有些區(qū)域似CHL,另一些區(qū)域似DLBCL2,間質(zhì)呈彌漫或局灶性纖維化,炎癥性背景通常不明顯,壞死較常見。免疫表型顯示CD20 +、CD30+、CD79α + /-、CD15 + /-、Bcl-6 + /-、CD10-、PAX5 +、OCT2+、BOB. 1 + ;遺傳學上存在+ 2p和+ 9q, GEP分析顯示腫瘤與CHL和PMBL之間關(guān)系密切。臨床上,腫瘤具有較強侵襲性,預(yù)后比CHL或PMBL差。3