[科普中國]-小兒白血病

白血病是造血干細胞增殖分化異常而引起的惡性增殖性疾病。兒童白血病是小兒惡性腫瘤中最多見的一種，是5歲以上小兒死亡的主要原因之一。急性白血病每年發(fā)病率約占人口的5/10萬。北京地區(qū)約占2.8/10萬。國內外一些資料表明，白血病的發(fā)生率有逐年增多的趨勢。

病因發(fā)病原因至今仍不完全清楚，部分病人可能與下列因素有關：

1.遺傳因素

某些先天性疾病易并發(fā)白血病，如先天性愚型、Bloom綜合征、Fanconi貧血、Ataxia telangiectasis約10%～50%可并發(fā)急性白血病。同卵孿生兒中的一個如發(fā)生白血病，另一個發(fā)生白血病的可能性為1/4。

2.電離輻射因素

1945年日本廣島、長崎兩地原子彈爆炸后接觸射線的幸存者白血病發(fā)生率高于其他地區(qū)5倍。無論是全身或局部大劑量照射均可增加發(fā)生白血病的危險性，其潛伏期為2～16年，尤其是照射后5～10年是最危險時期，與照射劑量有關，與年齡無關。母親接受放射治療和小兒在宮內時接受X線診斷可能對胎兒有一定影響。有報告兒童白血病的病因可直接追溯父親受輻射影響，據認為父親的泌尿生殖器官和精子受到輻射的損害，有可能導致下一代的癌變。

3.化學因素

已知一些化學致癌物質能引起腫瘤，如苯及其衍生物。藥物中有環(huán)磷酰胺、氯霉素、保泰松等可增加并發(fā)白血病的危險性?，F(xiàn)有數篇報告乙雙嗎啉引致繼發(fā)白血病。此外有些農藥、亞硝胺類、砷劑、含鉛的油漆、焊料等對成年男性的精子有影響，并可遺傳給下代。有報告父親吸煙的孩子比雙親均不吸煙的孩子患白血病、淋巴瘤等的危險性高20%。

4.病毒因素

病毒對某些動物的致癌作用及致白血病作用已得到證實。在人類已證實，成人T細胞白血病病毒（HTLV）可引起成人T淋巴細胞白血病。在小兒白血病尚未證實有特異病毒感染所致。已知兒童Burkitt淋巴瘤與EB病毒感染有關?？傊?，白血病的造血干細胞紊亂病因是多因素的，有外因有內因，內外因相互作用。外因有理化、病毒等，內因有染色體改變、DNA修復異常、免疫功能失衡等。盡管在先天性綜合征中白血病發(fā)生率增高，但多數白血病可能是后天獲得性的。有關白血病的確切病因，人們還在不斷努力探索研究中。

臨床表現(xiàn)1.起病

小兒急性白血病半數以上病例急性發(fā)病，初期主要表現(xiàn)為貧血、出血、發(fā)熱、感染等癥狀，病程拖延后器官受浸潤的癥狀體征越來越明顯。少數病兒緩慢起病，表現(xiàn)為乏力、納差、精神不振，面色蒼白日趨明顯，并出現(xiàn)輕微出血現(xiàn)象，此時多能確診。

2.貧血

貧血出現(xiàn)早且進行性加重，多為正細胞正色素性，表現(xiàn)為進行性皮膚黏膜蒼白、易倦、虛弱、活動后氣促等，年長兒可訴頭昏、頭痛、心悸、耳鳴。貧血主要由于紅細胞生成受抑，此外骨髓內紅細胞無效生成、溶血和不同程度的出血也是促成因素。

3.出血

大部分急白病兒有不同程度的出血，癥狀以鼻出血、牙齦出血及皮膚紫癜最常見。輕者僅見下肢少量瘀點、淤斑和少量鼻出血；重者可見全身廣泛出血，皮膚大片淤斑、鼻出血、牙齦出血、尿血等，呼吸、消化道出血和顱內出血?？芍旅?。通常AML較ALL出血為重，尤其是M3的治療初期易并發(fā)彌散性血管內凝血而致命。血小板的質和量的改變是出血的重要原因，肝臟受浸潤后Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ因子生成不足、毛細血管受損后通透性增加均可加重出血。

4.白血病細胞浸潤特征

白血病細胞在骨髓中增殖到一定程度后，即通過血液循環(huán)幾乎可以浸潤全身所有的組織器官,表現(xiàn)可有骨痛，關節(jié)痛，肝、脾、淋巴結腫大，皮膚黏膜浸潤，神經系統(tǒng)浸潤，睪丸浸潤及其他系統(tǒng)、器官的浸潤等。

淋巴結及肝脾腫大是病兒常見的就診原因之一，淋巴結從黃豆、花生米大到鴿蛋大小不等，圓而飽滿，質韌無觸痛，常見于頸部、腋下及腹股溝部，深部淋巴結腫大可引起鄰近組織器官的受壓癥狀，如縱隔淋巴結腫大可壓迫上腔靜脈引起“上腔靜脈綜合征”。不同類型的白血病肝脾受浸潤的程度不同，通常ALL較ANLL顯著。在ALL中又以T細胞性急淋（T-ALL）及成熟B細胞急淋（B-ALL）更明顯。肝脾淋巴結腫大的程度表明機體的腫瘤負荷量，是臨床用以判別復發(fā)危險度的指標，但是隨著近年早期強烈化療的實施，其預后價值已明顯降低，只是在化療的敏感度觀察上是一種方便的指標。

中樞神經系統(tǒng)白血?。–NSL）和睪丸白血?。═L）可發(fā)生于發(fā)病的初期或復發(fā)時。CNSL以浸潤軟腦膜為主，臨床出現(xiàn)顱內壓增高、腦神經受損和腦脊液改變，重者可有意識改變或抽搐、癱瘓等。睪丸受損主要表現(xiàn)為無痛性、硬性結節(jié)狀腫大。髓外白血病防治的成敗，決定整個治療計劃的成敗，應高度重視。

骨和關節(jié)疼痛是白血病細胞浸潤骨膜、關節(jié)及骨皮質所致。小兒以四肢長骨及其關節(jié)受累為主，常易誤診為風濕、類風濕性關節(jié)炎等病。此外心、腎、肺、胸膜、皮膚黏膜等都可侵犯，但是不同類型的白血病表現(xiàn)有所不同，如急性單核細胞白血病常有齒齦增生、出血和潰瘍；急性粒細胞白血病易見到眼眶周圍的綠色瘤，先天性白血病常有無色，青灰或紫紅色的白血病浸潤結節(jié)。

ALL患兒發(fā)病時發(fā)熱較ANLL患兒多見，急性白血病本身多不發(fā)熱或僅有低熱，凡熱度>38.5℃以上者應高度疑有感染。熱型多為不規(guī)則，熱度高低不等，隨感染部位及程度而異，常見的有呼吸道、消化道、皮膚、肛周、軟組織、泌尿道等。由于患者特異及非特異免疫功能均降低，感染易擴散為敗血癥。病原體可為細菌、病毒、真菌、結核桿菌等，但常見的仍以大腸埃希桿菌、沙門菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等居多，有報告表皮白色葡萄球菌近年有增高的趨勢。

檢查1.血象

急白患兒血象通常表現(xiàn)為血小板計數（BPC）降低、血紅蛋白（Hb）降低，貧血一般為正細胞正色素性。白細胞總數高低不一，白細胞計數（WBC）約半數以上增高，余可正?；蚪档?。白細胞升高者外周血中易見到白血病細胞，是診斷白血病的有力證據。白細胞降低者血中不易見到白血病細胞，又稱為非白血性白血?。╝leukemic leukemia）。血小板常減少。有報告1024例ALL患兒的血象如下：

（1）白細胞 50×109/L者占19%。

（2）Hb水平 110g/L占14%。

（3）BPC ≤20×109/L占29%，（20～49）×109/L占23%，（50～99）×109/L占20%，≥100×109/L占29%。

2.骨髓象

初診急白患兒的骨髓象絕大部分增生明顯活躍或極度活躍，少數病例顯示增生低下稱為低增生性白血病，后者預后較佳。至今為止骨髓象仍是診斷急白的最確切依據，其中原始加幼稚細胞的比例≥30%方可診斷，ANLL還要去掉紅系再計算這個比例。由于骨髓中正常造血細胞的分化成熟障礙，代之而起的是大量停滯于某個階段的白血病細胞，因之出現(xiàn)成熟過程中的一至多個階段缺如，稱為“裂孔”現(xiàn)象。AML中尤其是原幼粒細胞中，?？梢姷桨魻畹腁uer小體，在與ALL的鑒別中有一定價值。近年發(fā)現(xiàn)3，3-二基聯(lián)苯胺染色的AML細胞中可見到棒狀或紡錘形phi小體，50%以上的急粒中可檢出，有助于鑒別診斷。

3.糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GCR）測定

幾乎所有ALL的誘導緩解治療均采用了糖皮質激素，但是治療結果并不一致，研究發(fā)現(xiàn)白血病細胞膜上的GCR數與其對糖皮質激素的敏感度有很大關系，也與預后有很大關系。常用的方法有受體放射配基結合分析法等。

4.其他

白血病的免疫學、細胞化學、細胞遺傳學檢查前已述及，透射電鏡等的使用可幫助診斷M7和急性未分化性白血病，末端脫氧核苷酸轉移酶（terminal deoxynucleotidyl transferase，TdT）在B-ALL和AML中明顯減低，在T-ALL、C-ALL Pre-B-ALL中均明顯增高，因而有一定鑒別意義。X線表現(xiàn)：急白的X線多為非特異性，胸片常有肺門淋巴結腫大，白血病浸潤肺時可見斑狀影。T-ALL常有縱隔腫塊影。骨X線常顯示骨質疏松和脫鈣，有時有局灶性溶骨和層狀骨膜反應征，長骨干骨骺端出現(xiàn)密度降低的橫紋帶稱為白血病線。

診斷主要根據臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象檢查。小兒急性白血病有時首發(fā)癥狀類似類風濕性關節(jié)炎、心包炎、腦膜炎、腦神經麻痹、胃腸道出血、上腔靜脈壓迫綜合征等表現(xiàn)有助于確診。

鑒別診斷須與類白血病反應、再生障礙性貧血、傳染性單核細胞增多癥、骨髓增生異常綜合征（MDS）、其他惡性腫瘤（如神經母細胞瘤等）、骨髓外造血反應（雅克什貧血、骨髓纖維化及大理石骨病等）鑒別。臨床上出現(xiàn)典型的癥狀、體征、外周血中查見白血病細胞，骨髓中原始加幼稚細胞≥30%，此時診斷急性白血病并不困難。若是發(fā)病初期癥狀、體征并不典型，外周血不見原幼細胞，此時診斷有一定難度，應與下列疾病進行鑒別診斷。

1.類白血病反應

外周血白細胞增多、顯著增多和（或）出現(xiàn)幼稚白細胞者稱為類白血病反應，通常有感染、中毒、腫瘤、失血、溶血、藥物等原因。粒、單核細胞類白血病反應中常有白細胞顯著增加，又有外周血中出現(xiàn)幼稚白細胞，但前者中性粒細胞堿性磷酸酶積分顯著增高。淋巴細胞性外周血白細胞可輕度增加，但出現(xiàn)幼稚淋巴細胞。一般而言，去除誘因后類白血病反應即可恢復正常，而且通常類白血病反應外周血中紅細胞及血小板不受影響，骨髓無白血病樣改變。臨床上偶有病例的類白血病反應，難與白血病鑒別，此時宜嚴密觀察，輔以免疫、遺傳等方法仔細區(qū)別。

2.再生障礙性貧血

本病臨床有貧血、出血、發(fā)熱、全血象降低，易與低增生性白血病混淆，但是本病肝、脾、淋巴結不腫大，骨髓增生低下而無原始、幼稚細胞比例增高現(xiàn)象。

3.惡性組織細胞病

本病是單核-巨噬細胞系統(tǒng)惡性增殖性疾病，臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱，貧血，出血，肝、脾和淋巴結腫大，以及全身廣泛浸潤性病變，很難與白血病鑒別。外周血象也與白血病相似，出現(xiàn)Hb和BPC下降，白細胞降低者超過半數，且可發(fā)現(xiàn)幼稚紅細胞和幼稚粒細胞，只是若發(fā)現(xiàn)惡性組織細胞則高度提示本病。骨髓增生活躍或減低，網狀細胞增多，可見到多少不等的組織細胞，按形態(tài)可分為一般異常組織細胞、單核樣組織細胞、淋巴樣組織細胞、多核巨型組織細胞和吞噬型組織細胞，如果見到大量吞噬型組織細胞且出現(xiàn)一般異常組織細胞，則支持診斷本病。惡性組織細胞增生癥缺乏特異性診斷手段，骨髓象支持而臨床不符合者不能診斷，反之臨床支持而骨髓象不符合者不能排除診斷，所以本病依靠綜合分析診斷，有時骨髓及淋巴結等活檢可以提供一定證據。

4.傳染性單核細胞增多癥

本癥為EB（Epstein-Barr）病毒感染所致。臨床有發(fā)熱，皮疹，咽峽炎，肝、脾、淋巴結腫大；血象白細胞增高以淋巴細胞升高為主，且變異淋巴細胞常達10%以上。臨床表現(xiàn)及血象易與急白相混淆，但本癥恢復快，骨髓象無原幼淋巴細胞出現(xiàn)，檢測EBV特異性抗體如EBV-VCA-IgM等可確診。

5.骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）

是一組因造血干細胞受損而致骨髓病態(tài)造血和功能紊亂性疾病。本病以貧血為主要表現(xiàn)，可伴有不同程度的出血、肝脾淋巴結腫大，少數病例還有骨痛。MDS不僅應與急性白血病相鑒別，而且有20%～30%的病例最終轉變成急性白血病。本癥骨髓象呈現(xiàn)三系或二系或任一系的病態(tài)造血，紅系如比例過高（>60%）或過低（