[科普中國(guó)]-真菌過(guò)敏性哮喘

臨床上對(duì)于真菌過(guò)敏性哮喘的認(rèn)識(shí)已有200余年的歷史， 1728 年John Floyer報(bào)道有人在參觀釀酒廠時(shí)哮喘突然發(fā)作。1924 年Von Leeuwen提出在荷蘭的哮喘患者中，發(fā)病的原因是由于潮濕。同年在美國(guó)，Cadhan報(bào)告3例由小麥銹菌誘發(fā)的哮喘，這些發(fā)現(xiàn)均是真菌過(guò)敏性哮喘的研究雛形。1928年德國(guó)的Hansen 醫(yī)生首次正式證實(shí)提出了15%的哮喘患者對(duì)生活環(huán)境中收集到的交鏈孢霉及青霉抗原皮膚試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)，并證實(shí)給其中部分患者吸入交鏈孢霉或青霉菌孢子可誘發(fā)哮喘發(fā)作。真菌過(guò)敏性哮喘又稱真菌變應(yīng)性哮喘是支氣管哮喘中比較常見的一種類型，主要是特應(yīng)性素質(zhì)患者由吸入或食入真菌變應(yīng)原后引起氣道高反應(yīng)性和氣道變應(yīng)性炎癥而導(dǎo)致的廣泛的可逆性呼吸道堵塞綜合征。由于這種真菌的侵入是非感染性的，真菌在氣道內(nèi)的逗留時(shí)間較短且可被氣道內(nèi)的巨噬細(xì)胞等所吞噬，故癥狀往往是一過(guò)性和可逆性的，但由此可觸發(fā)一系列的免疫反應(yīng)如遲發(fā)相哮喘反應(yīng)中的氣道變應(yīng)性炎癥等。

病因真菌是一類種類十分龐大的微生物，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，自然界大約有10萬(wàn)多種，土壤、河流、海洋及一切有機(jī)質(zhì)上均有生長(zhǎng)。這些微生物在頻繁的繁殖過(guò)程中，隨風(fēng)將大量的孢子和菌絲碎片釋放到空氣中，構(gòu)成了對(duì)變態(tài)反應(yīng)性哮喘患者的嚴(yán)重威脅。真菌的傳播主要是靠孢子，當(dāng)然一些真菌的子實(shí)體、菌核和菌絲碎片等也可以傳播。傳播的方式有多種，包括風(fēng)力傳播、水力傳播、動(dòng)物傳播、人為傳播等，其中風(fēng)力傳播最為重要。真菌雖然不在空氣中繁殖，但是它的孢子卻大量地隨風(fēng)飄浮到空中。其原因是真菌的孢子數(shù)量極大，體積又很小，有些真菌的孢子成熟后又容易與產(chǎn)孢組織分離，因此借風(fēng)力到處傳播。

真菌分布廣泛，受到地理、氣候等因素的影響，大氣中真菌的種類和含量變化很大，受到生活條件和生活習(xí)俗的影響，室內(nèi)真菌的濃度也有很大的差異。致敏性強(qiáng)且空氣中飄散數(shù)量大的真菌種類有數(shù)百種，引起人體致敏的主要是室內(nèi)真菌。其中毛霉科中的毛霉、根霉、梨頭霉、共頭霉等，既是條件致病菌，也是引起變態(tài)反應(yīng)的重要致敏真菌。

臨床表現(xiàn)真菌性哮喘的發(fā)病有一定的季節(jié)性，但不像花粉過(guò)敏性哮喘那樣明顯?；颊咭话阍诮佑|真菌變應(yīng)原后突然發(fā)病。前驅(qū)癥狀有鼻癢、噴嚏、清涕、咳嗽、胸悶等，如不及時(shí)處理，因支氣管堵塞加重而出現(xiàn)哮喘發(fā)作。哮喘輕度發(fā)作時(shí)，患者神志清楚，可以平臥，無(wú)發(fā)紺，活動(dòng)輕度受限；中度發(fā)作時(shí)，患者稍事活動(dòng)即可氣短，不能平臥，常有輔助呼吸，呼吸頻率增加，可有輕度發(fā)紺出現(xiàn)；重度發(fā)作時(shí)，患者被迫端座位，兩手前撐聳肩，額部冷汗或大汗淋漓，發(fā)紺。哮喘發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間有很大差異。伴有呼吸道感染時(shí)，咳嗽常為突出癥狀，咳膿痰或白痰，有時(shí)伴體溫升高。部分患者可表現(xiàn)為慢性陣發(fā)性咳嗽，無(wú)典型哮喘發(fā)作，目前稱之為咳嗽變異性哮喘。

哮喘緩解期或非典型的哮喘患者，可無(wú)明顯體征。在發(fā)作時(shí)，胸廓飽滿，呈吸氣狀。叩診為過(guò)清音，心濁音界縮小。呼氣時(shí)可聞及哮鳴音，如果哮喘發(fā)作嚴(yán)重，呼吸困難加劇，而哮鳴音反而減少。哮喘嚴(yán)重發(fā)作持續(xù)24h以上稱哮喘持續(xù)狀態(tài)?；颊邩O度呼吸困難，煩躁不安，大量出汗，發(fā)紺，可發(fā)展到血壓下降，神志不清或昏迷，呼吸衰竭。長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作和感染者可并發(fā)慢性支氣管炎、肺氣腫等。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可并發(fā)氣胸、縱隔氣腫、肺不張。晚期可并發(fā)肺源性心臟病。

這些患者常由于吸入生活或職業(yè)環(huán)境中的各種真菌孢子而致病。有些非真菌性的無(wú)機(jī)或有機(jī)粉塵，化學(xué)或藥物等顆粒，吸入后也可。

其他真菌性變應(yīng)性呼吸道疾病真菌除可以誘發(fā)變應(yīng)性哮喘外，還可誘發(fā)其他肺實(shí)質(zhì)的真菌性支氣管肺的變應(yīng)性疾病，如真菌誘發(fā)的變應(yīng)性肺炎(又稱真菌性外源性變應(yīng)性肺泡炎)等，這是一組非IgE介導(dǎo)的真菌性變態(tài)反應(yīng)在肺部的表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制、病理生理和臨床過(guò)程均與支氣管哮喘有較大區(qū)別。作為哮喘防治工作者對(duì)這疾病也應(yīng)有所了解，以便于臨床工作中鑒別診斷和治療。

檢查1.放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)（RAST）

將真菌變應(yīng)原吸附在固相支持物上，加入患者血清。如患者血清內(nèi)含有對(duì)該真菌的特異性IgE抗體，則兩相結(jié)合不能洗脫。當(dāng)再加入用同位素標(biāo)記的馬抗人IgE血清時(shí)，則三者結(jié)合成一帶有放射性的復(fù)合物，可以在γ計(jì)數(shù)器上測(cè)出具體的放射量。放射量與患者特異性IgE的量成正比?？蓳?jù)以判斷患者是否對(duì)真菌變態(tài)反應(yīng)及其過(guò)敏的程度。

2.酶聯(lián)變應(yīng)原吸附試驗(yàn)

其原理為先用真菌變應(yīng)原吸附在聚苯乙烯塑料板孔上，然后加入待測(cè)患者血清，再加入羊抗人酶標(biāo)IgE抗體，再加入該酶的底物，中止反應(yīng)。利用其顯色反應(yīng)，在酶標(biāo)比色儀上測(cè)定OD值，以判斷患者對(duì)真菌的敏感性及敏感程度。

3.嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)

取患者靜脈血，經(jīng)抗凝處理后，離心層析提取嗜堿粒細(xì)胞。將患者嗜堿粒細(xì)胞移入兩個(gè)試管，分別加入真菌變應(yīng)原及空白變應(yīng)原溶媒。在37℃孵育30分鐘后，用阿利新蘭（A染色，在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器下分別計(jì)數(shù)嗜堿粒細(xì)胞數(shù)。如果與真菌變應(yīng)原共孵的樣本所計(jì)嗜堿粒細(xì)胞，少于與空白變應(yīng)原溶媒共孵的樣本30%以上，說(shuō)明由于特異性抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致30%以上的嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒不能在顯微鏡下檢出，即屬陽(yáng)性反應(yīng)。脫顆粒的百分比越高，顯示過(guò)敏程度越重。

4.組胺釋放試驗(yàn)

此試驗(yàn)的原理在于將患者的血細(xì)胞，經(jīng)與真菌變應(yīng)原作用后，檢測(cè)其組胺釋放的量?；颊邔?duì)真菌的敏感性越高，組胺釋放的量越高。由此測(cè)定患者對(duì)真菌的致敏程度。

5.真菌培養(yǎng)

真菌抗原抗體的瓊脂擴(kuò)散試驗(yàn)，此試驗(yàn)可對(duì)真菌過(guò)敏性肺炎、肺泡炎或過(guò)敏性支氣管肺曲菌病患者進(jìn)行特異性診斷。一般采用瓊脂雙擴(kuò)散法，將患者血清與不同濃度的真菌變應(yīng)原進(jìn)行擴(kuò)散試驗(yàn)，以觀察沉淀線的出現(xiàn)。此法在國(guó)內(nèi)對(duì)煙曲霉及青霉等抗原均已獲得陽(yáng)性結(jié)果。對(duì)明確患者致病菌種是較好的客觀依據(jù)。

6.患者痰液或支氣管分泌物的真菌直接涂片檢查

從患者由深部咳出的新鮮痰液中挑取少許黏稠呈灰褐色的部分，在玻片上薄薄攤開，不等干燥，即以0.05%乳酸棉藍(lán)1滴，5分鐘后在顯微鏡下檢查淺藍(lán)染色的真菌孢子或菌絲體。若多次檢查陽(yáng)性，可作為診斷真菌變態(tài)反應(yīng)的參考性依據(jù)。

診斷根據(jù)病因、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查即可診斷。

治療1.一般治療

（1）擬腎上腺素類藥物β腎上腺素能受體興奮劑有極強(qiáng)的支氣管擴(kuò)張作用。目前常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林、氯丙那林、雙氯醇氨、丙卡特羅等。多采用口服和吸入給藥方式，吸入又分氣溶膠、霧化溶液和干粉劑等，具有用量少、起效快、副作用小等優(yōu)點(diǎn)?？诜┬陀芯忈尯涂蒯屩苿?，可延長(zhǎng)并較好維持有效血藥濃度。在用β2受體興奮劑時(shí)，某些病例可引起心率加快、手抖等，但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)而上述癥狀逐漸減輕或消失。

（2）茶堿類藥物氨茶堿解除支氣管痙攣的作用已為半個(gè)多世紀(jì)的臨床實(shí)踐所證實(shí)。研究表明，茶堿有抗炎作用，能穩(wěn)定和抑制肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，能拮抗腺苷引起的支氣管痙攣，能刺激腎上腺髓質(zhì)和腎上腺以外的嗜鉻組織釋放兒茶酚胺，增加健康的或疲勞的膈肌對(duì)低頻刺激的收縮力。

（3）抗膽堿能類藥物可用異丙托溴銨（溴化異丙托品）吸入。局部用藥，無(wú)全身副作用，并具有較持久的解痙效果。

（4）糖皮質(zhì)激素可預(yù)防和抑制氣道炎癥反應(yīng)，降低氣道反應(yīng)性和抑制遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。其機(jī)理是抑制磷脂酶A2，阻止LTs、PGs、TXs和PAF的合成；抑制組胺酸脫羧酶，減少組胺的形成；增加β-受體和PGE受體的數(shù)量；減少血漿素原激活劑的釋放及彈性蛋白酶和膠原酶的分泌；抑制支氣管腺體中酸性黏多糖的合成；促使小血管收縮，增高其內(nèi)皮的緊張度，從而減少滲出和炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)等?？傊?，糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘的療效是綜合作用的結(jié)果，也是目前治療哮喘最有效的藥物，但因長(zhǎng)期應(yīng)用可能產(chǎn)生眾多的副作用，不應(yīng)濫用。目前主張盡可能使用糖皮質(zhì)激素氣霧劑或干粉劑吸入治療。其最大優(yōu)點(diǎn)是在支氣管內(nèi)發(fā)揮特有的治療作用，又避免了全身副反應(yīng)。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要用于哮喘急性嚴(yán)重發(fā)作或者呈哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者。為了避免或減輕全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的副作用，應(yīng)將維持量的潑尼松在每天或隔天晨間一次頓服。

2.非特異性免疫治療

當(dāng)不能確定變應(yīng)原時(shí)，可進(jìn)行非特異性免疫治療，改變患者的反應(yīng)性，使之能耐受變應(yīng)原的刺激。常用的藥物有組球蛋白和凍干卡介苗（卡介苗素）等。

（1）凍干組胺丙種球蛋白（組胺丙種球蛋白）又名組球蛋白，可用于治療支氣管哮喘。組球蛋白的治療機(jī)制仍不十分清楚。

（2）凍干卡介苗（卡介苗素，BCG-E）是卡介菌的菌體熱酚乙醇提取物，主要為凍干卡介苗（BCG）多糖核酸等10多種成分，是一種較好的純生物制劑和較理想的免疫增強(qiáng)劑。凍干卡介苗（卡提素）注射液肌內(nèi)注射，30次為1療程。副作用少見，可有發(fā)熱，全身乏力，關(guān)節(jié)疼痛，注射局部硬結(jié)等。

3.特異性免疫治療

最簡(jiǎn)單的特異性免疫治療是避免接觸真菌變應(yīng)原。但完全避免真菌的接觸是不可能的，所以常用的治療方法就是特異性免疫治療（即脫敏治療）。脫敏治療一般在3個(gè)月左右，封閉抗體水平上升時(shí)才開始見效，此后抗體水平不斷上升，效果也比較鞏固。一般要求脫敏治療時(shí)間2～3年，有些患者需要更長(zhǎng)時(shí)間。在脫敏治療的過(guò)程中，如果哮喘發(fā)作，可照常應(yīng)用對(duì)癥治療藥物。輕度發(fā)作者，脫敏治療可繼續(xù)進(jìn)行，重度發(fā)作時(shí)應(yīng)暫停脫敏治療。脫敏治療一般是安全的，少數(shù)患者可出現(xiàn)局部或全身反應(yīng)。局部紅腫反應(yīng)在24小時(shí)內(nèi)消退的，可繼續(xù)治療，但應(yīng)密切注意發(fā)展情況；如局部形成硬結(jié)，48小時(shí)以上不消退甚至形成無(wú)菌性壞死，考慮發(fā)生Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)中止脫敏治療，改用其他療法。全身性反應(yīng)多由劑量過(guò)大引起，應(yīng)適當(dāng)降低注射劑量，以不引起反應(yīng)為止。

預(yù)防1.盡量保持居室或工作環(huán)境內(nèi)空氣干燥、潔凈、陽(yáng)光及通風(fēng)良好。必要時(shí)可應(yīng)用空氣過(guò)濾器，使空氣經(jīng)常處于循環(huán)過(guò)濾的狀態(tài)下。

2.真菌過(guò)敏性哮喘患者的居室陳設(shè)應(yīng)盡量簡(jiǎn)單，墻壁、地面宜用瓷磚鋪砌。臥室宜選擇在樓上，臥床采用較高的床架，床下不宜堆放雜物。

3.對(duì)于嚴(yán)重過(guò)敏患者應(yīng)考慮異地治療。已經(jīng)證實(shí)是職業(yè)性真菌變態(tài)反應(yīng)者，應(yīng)及早脫離工作環(huán)境。

4.真菌過(guò)敏性哮喘患者應(yīng)避免到陰暗潮濕的環(huán)境如地窖、糧倉(cāng)、沼澤地及柴草堆積或霉?fàn)€的地方。

5.盡量避免發(fā)酵食物及食用真菌的攝入。