[科普中國]-小兒自身免疫性溶血性貧血

小兒自身免疫性溶血性貧血是臨床上比較常見的一種疾病，自身免疫性溶血性貧血（AIHA）是由于患者免疫功能調節(jié)紊亂，產生自身抗體和（或）補體吸附于紅細胞表面，導致紅細胞破壞增速而引起的溶血性貧血。該病臨床表現(xiàn)多樣化，輕重不一。一般起病緩慢，常表現(xiàn)為全身虛弱、頭昏，以發(fā)熱和溶血起病者較少見。急性型多見于小兒，但有時也見于成人，往往有病毒感染史。起病急驟，寒戰(zhàn)、高熱、腰痛、嘔吐、腹瀉，嚴重者可出現(xiàn)休克，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)有頭痛、煩躁以至昏迷。

病因本病根據(jù)抗體作用于紅細胞膜所需最佳溫度，可分為溫抗體、冷抗體二類。根據(jù)病因分類可分為原因不明性（即原發(fā)性）及繼發(fā)性兩大類。據(jù)文獻報道，溫抗體較冷抗體顯著為多，而繼發(fā)性自免溶貧約占60%。

1.特發(fā)性

病因不明。

2.繼發(fā)性

常見病因有：①感染可由細菌，病毒，支原體或疫苗接種等引起，病原體包括傷寒，鏈球菌，金黃色葡萄球菌，結核，肝炎病毒，巨細胞包涵體病毒，EB病毒，皰疹病毒，流感病毒，腺病毒，腮腺炎病毒，傳染性單核細胞增多癥，水痘，風疹及肺炎支原體（非典型肺炎），螺旋體屬感染（如鉤端螺旋體?。┑?。②免疫性疾病常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關節(jié)炎，皮肌炎，特發(fā)性血小板減少性紫癜，免疫缺陷病，無丙種球蛋白血癥，異常丙種球蛋白血癥和骨髓移植等。③惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤，霍奇金病等。④多種藥物可通過半抗原藥物依賴性非特異性抗體（如青霉素類，頭孢霉素類等）或通過免疫復合物（如奎寧，奎尼丁等）或誘導真性自身抗體（如甲基多巴，左旋多巴等）而破壞紅細胞，發(fā)生溶血性貧血。

臨床表現(xiàn)本病的臨床表現(xiàn)隨病因和抗體類型的不同而有所不同，小兒患者以急性型多見，與成人患者多為慢性型不同。

1.溫抗體型

（1）急性型占70%～80%，患者多為嬰幼兒，偶見于新生兒，發(fā)病年齡高峰約為3歲，以男性占多數(shù)，發(fā)病前1～2周常有急性感染病史，起病急驟，伴有發(fā)熱，寒戰(zhàn)，進行性貧血，黃疸，脾腫大，常發(fā)生血紅蛋白尿，少數(shù)患者合并血小板減少，出現(xiàn)皮膚，黏膜出血，臨床經(jīng)過呈自限性，起病1～2周后溶血可自行停止，3個月內完全康復者占50%，最長不超過6個月，嚴重溶血者，可發(fā)生急性腎功能不全，出現(xiàn)少尿，無尿和氮質血癥等，急性型者對腎上腺皮質激素治療的療效較好，預后一般良好，大多能完全恢復，但合并血小板減少者，可因出血而致死亡。

（2）亞急性型患者多為9歲以下小兒，以繼發(fā)性者占多數(shù)，發(fā)病前1～2周常有流感或菌苗注射史，起病緩慢，主要癥狀為疲勞和貧血，黃疸和肝脾腫大，一般無全身性疾病存在，少數(shù)患者因合并血小板減少而有出血傾向，在病程中常反復發(fā)作，使癥狀加劇，病程一般約2年，有的患者經(jīng)過治療后獲得痊愈，有的病情遷延，轉為慢性型，合并血小板減少者可因出血而死亡，由青霉素引起者，與青霉素劑量有關，若每天用量超過120萬U，則很少出現(xiàn)溶血，即使出現(xiàn)溶血，通常也較輕，停藥后溶血很快消退。

（3）慢性型患者絕大多數(shù)為學齡兒童，以原發(fā)性者占多數(shù)，偶爾繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結締組織病，起病緩慢，病程呈進行性或間歇發(fā)作溶血，反復感染可加重溶血，主要癥狀為貧血，黃疸，肝脾腫大，常伴有血紅蛋白尿，這些癥狀常反復發(fā)作，溶血可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，原發(fā)性者的病程可長達10～20年；繼發(fā)性者的預后視原病而定，合并感染可加重病情，血小板減少者預后大多嚴重，甚至出現(xiàn)溶血危象，常并發(fā)其他血細胞成分異常，如合并中性粒細胞或血小板減少（Even綜合征），腎上腺糖皮質激素療效不肯定，病死率在10%左右，主要見于伴有全身性疾病的病例。

2.冷抗體型

（1）冷凝集素病急性患者多為5歲以下小兒，常繼發(fā)于支原體肺炎，傳染性單核細胞增多癥，巨細胞病毒感染等，鉤端螺旋體病和水痘也可發(fā)生，起病急驟，主要表現(xiàn)為肢端發(fā)紺和雷諾征，伴程度不等的貧血和黃疸，臨床經(jīng)過呈自限性，原發(fā)病痊愈時，本病亦隨之痊愈，慢性型患者主要見于50歲以上的老年人，大多為原發(fā)性，亦可繼發(fā)于紅斑性狼瘡和慢性淋巴結炎，病情經(jīng)過緩慢，常反復發(fā)作，預后嚴重。

（2）陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥在我國不少見，1歲以后小兒均可發(fā)病，多繼發(fā)于先天性梅毒，麻疹，腮腺炎，水痘等疾病，少數(shù)為原發(fā)性，病兒受冷后發(fā)病，大多起病急驟，突然出現(xiàn)急性血管內溶血，表現(xiàn)為發(fā)熱，寒戰(zhàn)，腹痛，腰背痛，貧血和血紅蛋白尿，偶伴雷諾征，大多持續(xù)數(shù)小時即緩解，緩解后；若再受冷，可復發(fā)。

檢查1.溫抗體型

（1）外周血象急性型患者常有較重貧血，慢性型和亞急性型患者的貧血大多較輕，大多數(shù)病例血紅蛋白10%，慢性型者有時減少，主要原因是IgG抗體可與幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞結合，使骨髓中的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞減少，亞急性型者多輕度增加，再障危象時網(wǎng)織紅細胞可極度減少，白細胞總數(shù)通常升高，可出現(xiàn)類白血病反應，如無Even綜合征時，血小板通常正常。

（2）紅細胞滲透脆性試驗發(fā)病病情進展時脆性增高，癥狀緩解時可正常。

（3）膽紅素和珠蛋白測定血清間接膽紅素增加，尿膽原增加，結合珠蛋白降低或消失。

（4）抗人球蛋白試驗此試驗結果陽性是診斷本病的重要依據(jù)，本試驗分為直接試驗和間接試驗，前者是測定吸附于紅細胞表面的不完全抗體，后者是測定血清中游離的不完全抗體，本病這兩種試驗大多呈陽性，但極少數(shù)患者（2%～4%）試驗結果始終陰性。

（5）酶處理紅細胞凝集試驗將經(jīng)胰蛋白酶，木瓜蛋白酶或菠蘿蛋白酶處理的Rh基因型的O型紅細胞分別與患者血清孵育，發(fā)生凝集反應者說明患者血清中存在抗紅細胞游離抗體，溫性自身溶血素（IgM）可使酶處理紅細胞直接溶解。

（6）骨髓象骨髓紅系統(tǒng)以幼紅細胞增生明顯。粒系、巨核細胞系正常。

2.冷凝集病

（1）血象輕至中度貧血，血涂片：紅細胞形態(tài)可正常。

（2）冷凝集素試驗本病患者的血液中含有冷凝集素（絕大多數(shù)為IgM，僅極個別為IgA或IgG），在寒冷和補體參與下，冷凝集素與自身紅細胞發(fā)生凝集，本試驗陽性是診斷本病的重要依據(jù)，在4℃本試驗滴度增高，效價可高達1∶1000以上，少數(shù)患者在2～5℃時其效價為1∶（16～256），溫度接近體溫時凝集現(xiàn)象則消失。

（3）直接抗人球蛋白試驗陽性。

3.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥

（1）血象具有典型血管內溶血的血液學檢查結果。

（2）尿反復發(fā)作者出現(xiàn)含鐵血黃素尿。

（3）冷熱溶血試驗陽性本病患者的血清中含有自身冷溶血素（屬非凝集素性IgG），是抗紅細胞的自身冷抗體，當患者全身或局部處于16℃以下時，冷抗體與自身的紅細胞相結合；然后加入與患者紅細胞血型相配的血清或豚鼠血清（提供補體），當溫度升至37℃時，即發(fā)生溶血，本試驗陽性是診斷本病的重要依據(jù)。

（4）直接抗人球蛋白試驗血紅蛋白尿發(fā)作時，常呈現(xiàn)陽性，溶血發(fā)作間期為陰性，常規(guī)做X線胸片，B超和心電圖等檢查，其他根據(jù)臨床需要選擇。

診斷根據(jù)有溶血的臨床表現(xiàn)，抗人球蛋白試驗陽性，即可作出診斷，診斷成立后，還應進一步確定是原發(fā)性或繼發(fā)性，對此，可結合臨床表現(xiàn)進行考慮，在有些繼發(fā)性AIHA患者，其原發(fā)病常在出現(xiàn)溶血性貧血之后才出現(xiàn)，因此，長期追蹤觀察，可及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)病，此外，血清學檢查結果也可能有助于原發(fā)性與繼發(fā)性AIHA的鑒別，一般而論，IgG型多見于慢性原發(fā)性患者，而IgM型與補體型多見于繼發(fā)性患者，對于抗人球蛋白試驗陰性的可疑病例，其診斷依據(jù)主要依靠臨床表現(xiàn)和腎上腺糖皮質激素的治療反應來判斷，如用腎上腺糖皮質激素后有效，結合臨床上亦可考慮本病，冷凝集素病和PCH的診斷，除根據(jù)臨床表現(xiàn)和抗人球蛋白試驗外，前者冷凝集素試驗陽性，后者冷熱溶血試驗陽性，均具有確診意義。

治療1.一般治療

積極控制原發(fā)病，防治感染，以免引起溶血危象。危重病例需注意水電解質平衡及心腎功能，溶血危象者宜采取堿化尿液的措施，應用低分子右旋糖酐以防DIC發(fā)生等。

2.糖皮質激素

氫化可的松：400～600mg/d，靜脈輸注，3～5d后改用強的松：1mg/kg·d，口服，7～10d內病情改善，血紅蛋白接近正常時，每周漸減強的松用量10～15mg，直至強的松20mg/d，定期查血紅蛋白及網(wǎng)織紅細胞計數(shù)2～3周，若穩(wěn)定每周減強的松2.5mg，至5～10mg/d，或隔日應用強的松10～20mg維持治療6個月。

3.免疫抑制劑

適用于激素治療無效或激素維持量過高者；脾切除無效或脾切除后復發(fā)者。免疫抑制藥的副作用較多，一般不宜首選。常用的有硫唑嘌呤（6-TG）、巰嘌呤（6-MP）和環(huán)磷酰胺（CTX）等，這些藥物也可與激素聯(lián)用，待血象恢復正常，可先將激素減量，再將免疫抑制藥減量。其中以硫唑嘌呤較為常用，環(huán)磷酰胺（CTX）。如療效滿意，療程不短于3個月；如試用4周而療效不滿意，應增加劑量或換用其他藥物（如環(huán)孢素）。在治療中應注意觀察血象和防治感染。

4.輸血

應慎重，因為對溫抗體型者輸血后可因輸入補體而引起溶血反應，而且血型鑒定與交叉配血在本病患者往往有困難，這是因為紅細胞表面的抗原位點被自身抗體阻斷所致。溶血危象或貧血嚴重的患者可適量輸全血或洗滌紅細胞。輸血速度宜緩慢，并密切觀察病情，檢查患者血清若發(fā)現(xiàn)游離血紅蛋白增多，應立即停止輸血。

5.血漿置換

正常人血漿置換1～1.5個血漿容積，可有效降低血清IgG水平約50%。但由于抗體持續(xù)產生和大量IgG分布在血管外，從而限制了血漿置換的療效。

6脾切除

應用大劑量糖皮質激素治療后2周溶血和貧血無改善；或每日需較大劑量強的松以維持血液學的改善；或不能耐受強的松、免疫抑制劑治療，或有禁忌證者應考慮脾切除治療。

7.靜脈注射丙種球蛋白

大劑量靜脈注射丙種球蛋白：0.4～1.0g/kg，連用5d，對小部分IgG介導的免疫性溶血性貧血有一定療效，但療效短暫。