[科普中國(guó)]-高泌乳素血癥

高泌乳素血癥（hyperprolactinemia）又稱高泌催乳素血癥，是一類由多種原因引起的、以血清泌乳素升高及其相關(guān)臨床表現(xiàn)為主的、下丘腦-垂體軸生殖內(nèi)分泌紊亂綜合征，是臨床上常見的、可累及生殖、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)的一類疾患的統(tǒng)稱。目前，一般以血清泌乳素水平高于1.14nmol/L（25μg/L）為標(biāo)準(zhǔn)，因檢測(cè)方法不一，各單位的正常值參考范圍略有差異?；颊咴谂R床上?？杀憩F(xiàn)為閉經(jīng)、泌乳、月經(jīng)頻發(fā)、月經(jīng)稀少、不孕、性功能減退、頭痛、肥胖等癥狀，患者可因此就診于婦產(chǎn)科、生殖醫(yī)學(xué)科、男科、乳腺科、神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科。高泌乳素血癥目前仍以藥物治療為主，手術(shù)治療及放療為輔，根據(jù)個(gè)體化原則進(jìn)行選擇治療。流行病學(xué)目前報(bào)道的人群發(fā)病率差異較大，最常見于生育年齡女性。一般而言，約占育齡婦女的0.4%，月經(jīng)異常婦女的5%，生殖功能異常婦女的17%。

病因在生理情況下，泌乳素的調(diào)控以抑制性調(diào)節(jié)占優(yōu)勢(shì)。任何干擾下丘腦多巴胺合成與向垂體輸送以及多巴胺與其受體作用的因素均可減弱抑制性調(diào)節(jié)，而引起高泌乳素血癥。常見病因可歸納為生理性、病理性、藥理性和特發(fā)性四類。

1.生理性

泌乳素是應(yīng)激激素，呈脈沖式分泌，夜間分泌高于白天。女性月經(jīng)周期的黃體期達(dá)峰值，卵泡期低水平。妊娠足月時(shí)、分娩后均顯著升高。此外，在應(yīng)激狀況下泌乳素分泌顯著增加，高蛋白飲食、運(yùn)動(dòng)、緊張和性交活動(dòng)、哺乳、乳頭刺激和睡眠障礙均可導(dǎo)致血清泌乳素水平升高。

2.藥理性

凡是干擾多巴胺合成、代謝、重吸收或阻斷多巴胺與受體結(jié)合的藥物，均可引起高泌乳素血癥，但一般低于4.55nmol/L。常見的藥物有雌激素、多巴胺受體阻斷劑（如抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜劑、抗高血壓藥利血平、單胺氧化酶抑制劑如苯乙肼、α-甲基多巴）、H2受體阻斷劑（如胃動(dòng)力藥嗎叮啉、甲氧氯普胺與西咪替丁等）、抑制多巴胺代謝的藥物（如阿片類制劑）等。

3.病理性

主要見于下丘腦-垂體疾病、系統(tǒng)性疾病、異位泌乳素生成等原因。

⑴下丘腦病變:如顱咽管瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)節(jié)病、結(jié)核等壓迫垂體柄；顱腦放射治療后下丘腦功能受損。

⑵垂體疾病:泌乳素型垂體微腺瘤；垂體促生長(zhǎng)激素腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤；空蝶鞍綜合征、結(jié)節(jié)病、肉芽腫病、炎性病變。

⑶系統(tǒng)性疾病:原發(fā)性甲狀腺功能減退；慢性腎功能衰竭；嚴(yán)重肝病、肝硬化、肝性腦病；某些腫瘤如腎上腺瘤、支氣管癌、卵巢囊性畸胎瘤。

⑷神經(jīng)源性:胸壁病變、帶狀皰疹神經(jīng)炎和乳腺手術(shù)等。

⑸其他:多囊卵巢綜合征。

4.特發(fā)****性

特發(fā)性高泌乳素血癥指血清泌乳素升高，通常9.1nmol/L則垂體泌乳素瘤可能性大。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)的垂體及鞍區(qū)MRI對(duì)具有分辨率高、多方位成像、無(wú)放射線損傷、可多次重復(fù)進(jìn)行的優(yōu)點(diǎn)，能確診3mm以上甚至更小的微小腺瘤；對(duì)于較大病灶、病變區(qū)域鈣化和骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變較MRI更敏感，有助于與顱咽管瘤相鑒別及手術(shù)入路的選擇。

3.神經(jīng)眼科學(xué)檢查

對(duì)疑為鞍區(qū)腫瘤（如垂體瘤、顱咽管瘤等引起者）特別是較大病變者，應(yīng)重點(diǎn)查視力、視野和眼底情況，評(píng)估腫瘤的大小和擴(kuò)展方向，了解視神經(jīng)、視交叉受影響程度。而對(duì)于1cm以內(nèi)的垂體微腺瘤一般無(wú)需進(jìn)行視野檢查。

診斷對(duì)高泌乳素血癥患者的病因診斷，應(yīng)區(qū)分功能性和器質(zhì)性腫瘤。臨床醫(yī)生應(yīng)通過(guò)仔細(xì)的病史采集、體格檢查和激素水平測(cè)定與影像學(xué)檢查，排除生理性、藥物性因素，明確高泌乳素水平的來(lái)源和是否存在病理性原因并給予相應(yīng)的治療。

1.病史采集

對(duì)可疑患者詳細(xì)詢問(wèn)病史，特別是針對(duì)性地從高泌乳素血癥的生理性、病理性和藥理性這三方面了解患者可能的相關(guān)病史。詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)和黃體功能不全等，了解泌乳發(fā)生的時(shí)間、月經(jīng)史、分娩和哺乳史、手術(shù)史和既往病史；詢問(wèn)有無(wú)服用抗精神病藥物、鎮(zhèn)靜藥、止吐劑、胃動(dòng)力藥、抗高血壓藥或避孕藥史；有無(wú)甲狀腺、腎、胸壁等疾病。激素測(cè)定采血時(shí)有無(wú)應(yīng)激狀態(tài)如缺氧鍛煉、運(yùn)動(dòng)、性交、麻醉、疼痛、低血糖、手術(shù)、乳頭刺激、精神情緒波動(dòng)或盆腔檢查等。

2.查體

擠壓乳房了解泌乳情況，全身檢查要注意視力、視野改變，有無(wú)多毛、肥胖、高血壓、胸壁病變等。

治療1.治療原則

除生理性和藥理性高泌乳素血癥的因素外，應(yīng)根據(jù)病理性高泌乳素血癥血清泌乳素水平、臨床癥狀以及有無(wú)生育要求等進(jìn)行選擇。對(duì)異位妊娠、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、腎功能衰竭等引起的異位泌乳素分泌需要針對(duì)原發(fā)病治療；若泌乳素輕度升高，月經(jīng)規(guī)律又不欲生育者可暫行觀察；凡有閉經(jīng)、低雌激素狀態(tài)、不育及垂體微腺瘤，或伴頭痛等，則應(yīng)首選藥物治療。對(duì)垂體大腺瘤引起壓迫癥狀出現(xiàn)視野缺損、頭痛嘔吐或藥物治療效果不佳或不能耐受藥物治療者，可考慮采用手術(shù)治療；不適于手術(shù)者采用放療。

2.治療目標(biāo)

抑制泌乳素分泌，恢復(fù)正常月經(jīng)及排卵或受孕，減少乳汁分泌以及改善視覺障礙等。

3.藥物治療

高泌乳素血癥的藥物治療主要包括麥角堿衍生物，最常用者是多巴胺受體激動(dòng)劑，以及輔助的促排卵藥物（欲生育患者）和激素替代治療。原則是從小劑量開始，逐漸遞增，以口服為主，如不能耐受口服者，可陰道給藥。用藥治療者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)與隨訪。

（1）溴隱亭溴隱亭是第一種選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑，目前仍是臨床上治療高泌乳素血癥最有效的藥物，也可用于肢端肥大癥及帕金森病的輔助治療。

1）副作用副反應(yīng)常見，但一般以惡心、幻覺、頭暈、頭痛、鼻塞、便秘等為主，嚴(yán)重副作用為體位性低血壓。因其經(jīng)膽汁排泄，故用藥前應(yīng)注意檢查肝膽功能。

2）劑型目前已有長(zhǎng)效型肌內(nèi)注射制劑及口服緩釋劑。注射用者可每月1次，起效快，可用于治療大腺瘤。

3）療程一般用藥4周血泌乳素下降明顯，治療7～8周（平均5～7周）70%～90%的患者可恢復(fù)排卵性月經(jīng)和泌乳停止。通常用藥3個(gè)月為1療程。

4）垂體瘤的治療對(duì)于垂體大腺瘤，一般每日較大劑量溴隱亭可使腫瘤迅速縮小，但個(gè)別患者需要長(zhǎng)期大劑量，若劑量增至10mg/d不能使腫瘤縮?。ㄖ委?個(gè)月后），尤其影響視力者，宜考慮手術(shù)治療。治療初3個(gè)月大腺瘤縮小，而血清泌乳素升高≥45.5nmol/L以上，應(yīng)想到腫瘤的局部浸潤(rùn)，即使手術(shù)治療也仍需溴隱亭的長(zhǎng)期應(yīng)用。

5）妊娠患者用藥為備妊娠者的首選用藥。對(duì)于希望妊娠的患者，使用溴隱亭小劑量直至妊娠而停止，或僅在卵泡期用藥，待排卵后（B超監(jiān)測(cè)）停藥，以防妊娠早期用藥過(guò)量。

6）停藥時(shí)機(jī)注意避免戒斷現(xiàn)象致病情反復(fù)，一般應(yīng)將藥物以最低劑量維持，如果血清泌乳素水平正常且患者無(wú)癥狀2年以上，可嘗試停藥或間斷用多巴胺激動(dòng)劑治療，停藥后3、6、12月或者每6個(gè)月檢測(cè)血泌乳素值，患者需注意癥狀再發(fā)時(shí)及時(shí)就診。

（2）****卡麥角林是近年新合成的一種特異性多巴胺D2受體激動(dòng)劑，口服給藥，半衰期長(zhǎng)，每周服1～2次即可，療效更強(qiáng)、胃腸反應(yīng)輕，耐受性更好。口服1～2mg/w與溴隱亭5～10mg/d的療效相當(dāng)，且前者停藥后泌乳素能較長(zhǎng)時(shí)間地穩(wěn)定在正常范圍，可作為不準(zhǔn)備妊娠者或生理性溢乳及男性的一線藥物。

**（3）**喹高利特是一種非麥角堿多巴胺受體激動(dòng)劑，每天1次，睡前服用，主要用于對(duì)麥角堿類藥物過(guò)敏以及對(duì)溴隱亭耐藥者。

**（4）**特殊情況的用藥

1）女性高泌乳素血癥所致的不孕溴隱亭對(duì)高泌乳素血癥性不排卵是首選治療藥物，治療6個(gè)月約80%的患者排卵。黃體功能不全者40%～47%泌乳素輕度升高，而且部分泌乳素水平正常的黃體功能不全者可有“短暫性高泌乳素血癥”，溴隱亭治療也有效。部分復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是因高泌乳素血癥或“隱性高泌乳素血癥”引起，亦可使用溴隱亭治療。

2）****男性高泌乳素血癥所致的不育男性高泌乳素血癥表現(xiàn)有性欲減退、射精異常、陽(yáng)痿和生精障礙等，性欲減退較為多見，血清泌乳素水平糾正后部分患者能恢復(fù)正常性欲。不育患者可根據(jù)精液及配偶情況，采取適當(dāng)?shù)妮o助生殖技術(shù)解決生育問(wèn)題。

3）****擬懷孕和妊娠期間用藥除非大腺瘤，藥物治療后誘導(dǎo)的妊娠對(duì)母嬰的危險(xiǎn)都不大，其流產(chǎn)率、胎兒畸形率及雙胎率無(wú)明顯升高。合并妊娠時(shí)泌乳素水平較高者，仍應(yīng)繼續(xù)服溴隱亭治療，直至妊娠后胎盤建立替代妊娠黃體的作用（約12周以上）。無(wú)論有無(wú)泌乳素瘤，一般分娩后10～12周復(fù)查。如孕期突然發(fā)生垂體意外，多數(shù)患者能用溴隱亭控制癥狀，但有時(shí)仍需手術(shù)。此外，妊娠也可能會(huì)促進(jìn)高泌乳素血癥患者恢復(fù)正常。

4.鞍區(qū)病變所致的高泌乳素血癥的治療

（1）****治療目的①控制或清除腫瘤、病變，消除或減輕壓迫，促進(jìn)功能恢復(fù)；②降低高分泌激素，糾正代謝紊亂；③恢復(fù)和保護(hù)垂體及周圍敏感結(jié)構(gòu)功能；④妥善處理合并癥。

（2）****治療方法根據(jù)選擇藥物、手術(shù)、放射外科、化療等治療策略。

**（3）**各類病變的治療策略

1）泌乳素腺瘤目前多主張以藥物治療為首選；手術(shù)主要適用于有神經(jīng)壓迫癥狀的大腺瘤、內(nèi)分泌癥狀明顯的微小腺瘤、對(duì)多巴胺激動(dòng)劑無(wú)反應(yīng)或無(wú)法耐受的泌乳素腺瘤，也適于伴精神病等系統(tǒng)疾病，需長(zhǎng)期服用可導(dǎo)致高泌乳素血癥藥物的患者。此外，X刀、γ刀、質(zhì)子刀也已成為泌乳素腺瘤的有效治療手段。

2）促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤可出現(xiàn)較為嚴(yán)重的系統(tǒng)性損害，且具有較高的放射治療抵抗，主張手術(shù)治療為主。

3）非功能性腺瘤多為壓迫癥狀診斷，腫瘤體積相對(duì)較大，手術(shù)治療者較多；對(duì)無(wú)視路壓迫的患者也可進(jìn)行放射外科治療。

4）顱咽管瘤以手術(shù)治療為主要，可根據(jù)病變具體部位、生長(zhǎng)方向、體積、成分等選擇經(jīng)額下、翼點(diǎn)、終板、經(jīng)蝶、胼胝體及皮層入路，術(shù)中采用顯微手術(shù)、內(nèi)窺鏡、神經(jīng)導(dǎo)航引導(dǎo)，可以更好地保護(hù)下丘腦、周圍神經(jīng)血管，更徹底地分離切除腫瘤。對(duì)于遠(yuǎn)離神經(jīng)結(jié)構(gòu)的復(fù)發(fā)實(shí)質(zhì)性腫瘤，可采用放射外科治療；靠近敏感結(jié)構(gòu)者可選擇立體定向放射治療。間質(zhì)內(nèi)放療適于無(wú)明顯視神經(jīng)受壓或視力喪失多年的單個(gè)囊性腫瘤，但不適于實(shí)質(zhì)性、囊實(shí)性、囊壁菲薄與多囊性腫瘤。對(duì)囊性腫瘤進(jìn)行囊內(nèi)化療可有較好療效。

5）鞍區(qū)生殖細(xì)胞瘤手術(shù)全切能降低放、化療劑量，減少其副反應(yīng)，延緩腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間。因其對(duì)放療非常敏感，大多在全部腫瘤野和較寬的圍腫瘤內(nèi)進(jìn)行總劑量50Gy、5～6周的分割放療分次照射；對(duì)多發(fā)病灶、腦脊液腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性、脊髓、腦室轉(zhuǎn)移者需要全中樞神經(jīng)系統(tǒng)放射治療。低齡兒童的大野放射治療具有明顯的并發(fā)癥，需慎重選擇，常結(jié)合化療或通過(guò)化療推遲放療。

6）其他鞍區(qū)病變如腦膜瘤、肉瘤樣病、視交叉部膠質(zhì)瘤、錯(cuò)構(gòu)瘤、轉(zhuǎn)移瘤、結(jié)節(jié)病、肉芽腫病變、腦血管疾病、空蝶鞍及炎癥性病變等，高泌乳素血癥僅為下丘腦或垂體柄損害的表現(xiàn)，應(yīng)通過(guò)手術(shù)治療積極處理原發(fā)??；腫瘤殘留或惡性腫瘤者需結(jié)合放射治療，低齡兒童必要時(shí)結(jié)合化療或通過(guò)化療推遲放療；未構(gòu)成視路壓迫的小腫瘤、（動(dòng)靜脈畸形）AVM可采用放射外科治療。