[科普中國]-肺未分化癌

分化是指從胚胎時的幼稚細胞逐步向成熟的正常細胞發(fā)育的過程。腫瘤細胞分化程度是指腫瘤細胞接近于正常細胞的程度。肺未分化癌是分化程度差的一類肺癌的總稱。根據(jù)組織學形態(tài)可分為未分化小細胞癌和未分化大細胞癌兩種類型。未分化癌的惡性度高，生長快，較早發(fā)生淋巴道和血道廣泛轉(zhuǎn)移；對放療和化療均較敏感，但預后最差。疾病分類

（1）未分化小細胞癌 未分化小細胞癌目前常稱為小細胞肺癌（Small Cell Lung Cancer），是一種由胞漿稀少的小細胞組成的惡性上皮腫瘤，其細胞邊界不清，核染色質(zhì)呈細顆粒狀，無核仁或核仁不顯著，細胞呈圓形、橢圓形或梭形，核切跡明顯，壞死廣泛，核分裂數(shù)高。未分化小細胞癌約占肺癌總數(shù)的20%,。多發(fā)生于段支氣管近端的大支氣管，屬中心型肺癌，并多形成巨塊。癌組織較脆，在支氣管活檢或刷片檢查中均易查到癌細胞。小細胞肺癌分化程度低，傾向于向粘膜下層生長，常迅速穿破支氣管壁向周圍組織浸潤；并易與肺門、縱隔淋巴結(jié)融合成團塊。有時原發(fā)病灶不明顯，而以肺門或縱隔淋巴結(jié)腫塊為首發(fā)表現(xiàn)。癌細胞生長快，侵襲力強，發(fā)展迅速，早期經(jīng)淋巴道和血道轉(zhuǎn)移，并常轉(zhuǎn)移到腦、肝、骨骼和腎上腺等臟器。小細胞肺癌對化療反應很好，對放療也很敏感，但預后極差。

（2）未分化大細胞癌 未分化大細胞癌目前常稱為大細胞肺癌（Large Cell Carcinoma），是一種未分化的非小細胞肺癌，因其細胞體積大且形態(tài)多樣，故稱未分化大細胞癌。大細胞肺癌缺乏小細胞肺癌的細胞學及組織學病理結(jié)構(gòu)特征，缺乏腺狀或鱗狀分化。又可分為大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、復合性大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌、基底樣癌、淋巴上皮癌樣癌、透明細胞癌、大細胞癌伴橫紋肌樣表型六個亞型。大細胞未分化癌約占肺癌總數(shù)的9%。除基底樣癌以外，多為外周型肺癌。手術切除率較小細胞肺癌高，一般5年生存率高于小細胞癌，低于分化較好的腺癌或鱗癌。

發(fā)病原因引起肺癌的原因迄今未完全明確，一般我們認為肺癌發(fā)病與下列因素有關：（1）吸煙；（2）被動吸煙；（3）室內(nèi)污染（氡氣）；（4）職業(yè)因素；（5）大氣污染；（6）飲食與營養(yǎng)；（7）其他因素：如遺傳因素、病毒感染，某些慢性肺部疾病等。

其中吸煙可致支氣管粘膜上皮細胞增生誘發(fā)鱗癌或小細胞肺癌，長期接觸鈾鐳等放射性物質(zhì)可誘發(fā)小細胞肺癌。肺大細胞癌的特異性病因尚不清楚。

發(fā)病機制小細胞肺癌的組織來源尚不明確，可能來源于多能支氣管前體細胞。在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，小細胞肺癌與大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在形態(tài)和遺傳學方面更為相似。

臨床表現(xiàn)多發(fā)群體小細胞肺癌男性、吸煙人群多見，發(fā)病年齡在40～50歲。

大細胞肺癌（除淋巴上皮癌樣癌以外）男性、吸煙人群多見，發(fā)病年齡在60歲左右。淋巴上皮癌樣癌是一種罕見腫瘤，但在中國可占肺癌總數(shù)1%，女性多見，發(fā)病平均年齡57歲，僅40%為吸煙者。

疾病癥狀小細胞肺癌的臨床癥狀與腫瘤位于肺門區(qū)及壓迫相鄰組織器官有關。與局部擴散的鱗狀細胞癌相比，喘鳴和咯血相對少見而聲嘶和嗆咳更為常見，10%患者由于腫瘤壓迫上腔靜脈而表現(xiàn)為上腔靜脈綜合征。臨床癥狀與轉(zhuǎn)移性病變密切相關，例如體重減輕，由于肝、腎上腺或胰腺轉(zhuǎn)移引起的腹痛，由于骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛等。5~10%的患者在作出原發(fā)性診斷時就已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，并引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但大多數(shù)病例更傾向于在疾病進展過程中發(fā)生。尸檢證實小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移常為多發(fā)。副腫瘤綜合癥也常與小細胞肺癌相關，約10%分泌異常ACTH，有可能伴有糖尿病，但Cushing 綜合征少見，15%因分泌抗利尿激素（ADH）導致水腫， 副腫瘤綜合癥亦可引起神經(jīng)學癥狀，可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，如腦、脊髓、周圍神經(jīng)、神經(jīng)-肌肉接頭和肌肉等。

與其他類型非小細胞肺癌相比，大細胞肺癌臨床癥狀并無特殊之處。常見的癥狀有：咳嗽（約半數(shù)以上肺癌患者在就診時會伴有咳嗽，尤其是典型的刺激性干咳），痰中帶血和咯血（以痰中帶血為首發(fā)癥狀的肺癌患者大約占25%～35%），胸痛，發(fā)熱（以發(fā)熱為首發(fā)癥狀的肺癌患者大約占20%左右），氣促（大約6.6%的肺癌患者以氣促為首發(fā)癥狀）。大細胞肺癌異位激素分泌較為少見。

疾病危害小細胞肺癌是肺癌中最兇惡的，常在疾病診斷時即已發(fā)生遠處器官轉(zhuǎn)移，其對放化療均比較敏感，經(jīng)放化療后腫瘤體積明顯縮小，但常在短期內(nèi)復發(fā)。

大細胞肺癌預后較同樣分期的鱗癌或腺癌差，放化療敏感性亦較鱗癌和腺癌差。

疾病診斷輔助檢查小細胞肺癌表現(xiàn)為肺門或周圍腫塊常伴有縱隔淋巴結(jié)腫大和肺葉萎陷。放射學檢查常不能檢測出原發(fā)性腫瘤。與胸部X線相比，CT掃描可在觀察縱隔淋巴結(jié)侵犯和上腔靜脈破壞方面提供更詳細的信息。周圍型小細胞肺癌的影像學表現(xiàn)無法與其它腫瘤相區(qū)分。鑒于小細胞肺癌的常見部位，纖維支氣管鏡活檢?？擅鞔_其病理診斷。

很難通過影像學檢查將大細胞肺癌與其他類型非小細胞肺癌鑒別開來。相比無明顯差別。除基底樣癌以外，多為外周型病變，需行CT引導下經(jīng)胸壁細針穿刺活檢方能病理診斷。

由于肺癌易轉(zhuǎn)移至肺外器官，故頭顱MRI、腹部B超、頸部B超、骨掃描也是常用到的檢查方法。近年來，PET/CT越來越廣泛的應用于臨床工作當中，其優(yōu)點是可以了解全身各個器官是否受到腫瘤侵襲，了解腫瘤代謝情況，大大提高肺癌臨床分期的準確性。

大體病理腫瘤常呈白褐色，質(zhì)地較軟，易碎，常位于肺門周圍，腫瘤廣泛壞死，常伴淋巴結(jié)侵犯。腫瘤常在粘膜下沿支氣管環(huán)狀擴散。僅5%的小細胞肺癌表現(xiàn)為類圓形周圍型病變。

典型的大細胞肺癌為體積較大的外周型腫物，亦可侵犯亞段或較大的支氣管。腫物常侵犯臟層胸膜、胸壁或毗鄰組織結(jié)構(gòu)。腫瘤切面多為粉紅或棕褐色，常伴壞死，偶有出血，空洞形成較少見。大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌多為外周型，而基底樣癌多侵犯支氣管壁生長。

細胞學小細胞肺癌涂片表現(xiàn)為疏松的和不規(guī)則的或合胞體樣的細胞簇，也可表現(xiàn)為單個腫瘤細胞呈線狀排列。在粘附性細胞聚集物中可觀察到明顯的核切跡。核分裂象易見。每一個腫瘤細胞的核/漿比較高，外形呈橢圓形至不規(guī)則形。由于惡性細胞核的脆性，在所有類型的切片上?？梢姷綏l紋狀染色質(zhì)，特別是在抽吸活檢和刷取標本中。另外，切片背景中常存在凋亡小體和顆粒性壞死碎屑。

大多數(shù)大細胞肺癌沒有標志性的細胞學特征。大部分細胞涂片具有合胞體，少部分涂片細胞為分散狀。腫瘤細胞邊界不清，合胞體分布雜亂。細胞核形態(tài)各異，染色質(zhì)分布亦不均勻，核仁通常十分顯著。細胞質(zhì)為嗜堿性，核漿比較高的細胞少見。大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，與小細胞肺癌不同的是其核仁顯著，細胞核直徑是小淋巴細胞的3倍。基底樣癌細胞涂片既有單個腫瘤細胞，又有合胞體聚集。發(fā)育良好的細胞核呈柵欄狀排列，可看作是一些合胞體的邊緣。淋巴上皮癌樣癌具有凝聚性的平坦合胞體。腫瘤細胞呈紡錘形，具有大的孤立性細胞核，核仁巨大，?；煊写罅康男×馨图毎?。 1

組織病理學小細胞肺癌具有與其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相同的結(jié)構(gòu)，如巢狀、小梁狀、周圍柵欄狀和玫瑰花狀。層狀生長也是一種常見方式。腫瘤細胞常小于靜止期小淋巴細胞的3倍，具有圓形、橢圓形或梭形細胞核，胞漿稀少，核染色質(zhì)呈細顆粒狀，核仁缺乏或不顯著，細胞邊界不清，核切跡常見，核分裂速度快，每平方厘米超過30個核分裂象。在較大的標本中腫瘤細胞更大，可見散在的多形巨細胞，染色質(zhì)疏松，核仁明顯，壞死廣泛，細胞凋亡活躍，可見擠壓現(xiàn)象及血管周圍堿性DNA殼形成。

大細胞未分化癌是一種排除鱗癌、腺癌以及小細胞肺癌的分化差的腫瘤，. 常由片狀或巢狀大多邊形細胞組成，具有囊狀細胞核，核仁顯著，細胞質(zhì)中量。在超微結(jié)構(gòu)中常有極少的鱗狀或腺狀分化.

免疫組化當光鏡下診斷為小細胞肺癌時，電鏡觀察表明至少在三分之二的病例中存在直徑約100nm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒。大多數(shù)病例免疫組化提示CD56、 嗜鉻粒蛋白和突觸素陽性。少于10%的小細胞肺癌所有神經(jīng)內(nèi)分泌標記物均為陰性。90%以上TTF-1陽性。

鑒別診斷小細胞肺癌需同中央型鱗癌鑒別，兩者同為肺門旁腫物，病變沿支氣管壁蔓延生長，常有淋巴結(jié)侵犯。病理診斷方面，小細胞肺癌需同其它神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、“小圓藍細胞腫瘤”和原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性非小細胞癌相鑒別。細胞角蛋白、白細胞共同抗原、神經(jīng)內(nèi)分泌標記物和TTF-1是常用的鑒別診斷工具。典型類癌和不典型類癌的壞死程度、核分裂象和凋亡活性與小細胞肺癌顯著不同。 小圓藍細胞腫瘤核分裂象較小細胞肺癌低，小圓藍細胞腫瘤CD99陽性，細胞角蛋白或TTF-1呈陰性。Merkel細胞癌CK20陽性、CK7或TTF-1陰性，通過該特征可與小細胞肺癌鑒別。小細胞肺癌和非小細胞肺癌很難從形態(tài)上區(qū)分。質(zhì)量良好的HE染色切片和固定良好的組織十分重要。鑒別時需綜合細胞大小、核漿比、核染色質(zhì)、核仁和核切跡等因素。高質(zhì)量的細胞學標本可以更好的表現(xiàn)出腫瘤細胞的形態(tài)特征。

大細胞肺癌的鑒別診斷包括分化差的鱗癌和實體型腺癌，鑒別點在于分化差的鱗癌具有角質(zhì)灶和/或細胞間橋，實體型腺癌至少2個高倍視野中含有不少于5個粘液滴。

急救措施由未分化癌引發(fā)的急癥可分為三類：第一類是阻塞性腫瘤急癥，是因為腫瘤的團塊部分或全部壓迫到人體的某個器官所造成的。第二類是代謝性腫瘤急癥，是因為腫瘤分泌某種激素類似物，造成人體代謝失衡所造成。第三類則是與治療相關的腫瘤急癥。常見的肺癌急癥處理原則如下：

（1）惡性心包積液或填塞

此急癥的發(fā)生原因在于腫瘤細胞轉(zhuǎn)移至心包膜，產(chǎn)生心包積液，進而導致心臟受壓，無法發(fā)揮正常泵功能?；颊咭蛐墓δ懿涣?，產(chǎn)生呼吸困難、咳嗽、四肢發(fā)紺、冰冷，甚至胸痛癥狀。在診斷上，胸部X光、心電圖、超聲心動、胸部CT等可作出明確的診斷。在治療上，最重要的是立即將心包積液抽出來，必要時可將導管暫時留置于心包膜腔內(nèi)，也可考慮注入化學藥物以減少再次心包填塞的機會。然后再做針對性治療，如化療及放療等。

（2）上腔靜脈阻塞綜合征

此急癥好發(fā)在小細胞肺癌患者。發(fā)生的原因在于腫瘤本身或其轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)壓迫上腔靜脈，甚至造成上腔靜脈回流受阻。上腔靜脈發(fā)生部分或全部阻塞時，患者會發(fā)生包括面部（特別是眼睛）、頸部、上肢水腫等，患者還會出現(xiàn)頭痛、流眼淚、呼吸困難，更嚴重者會因腦部嚴重的充血、水腫導致意識不清、癲癇等癥狀。在診斷上，胸部X光及CT，配合患者的癥狀即可正確的診斷。對于上腔靜脈阻塞患者，介入治療置入上腔靜脈支架往往能迅速改善上腔靜脈回流受阻情況，一點程度上改善臨床癥狀，然后再進行針對腫瘤的治療，包括化療、放療等。這類患者應臥床、拾高頭部及吸氧，這樣可減輕低心臟輸出和降低靜脈壓。利尿劑和限制鹽的攝入能使水腫減輕。激素能抑制正常組織內(nèi)的炎性反應從而減輕壓迫。如患者處于高凝狀態(tài)，必要時可給一定的抗凝治療?；颊邞ㄟ^下肢靜脈輸液，以避免加重癥狀及導致靜脈炎。

（3）脊髓壓迫

脊髓壓迫大多是因腫瘤轉(zhuǎn)移至脊椎，造成脊椎骨折，進而壓迫脊髓?；颊咭婚_始的癥狀包括背痛，及沿皮節(jié)分布、由神經(jīng)根病變造成的疼痛，或是感覺及運動的異常等。更進一步則會造成下肢無力、癱瘓，大小便失禁等。此癥須盡快處理，否則就會造成不可逆的神經(jīng)損害，如永久的大小便失禁、下肢癱瘓等。在診斷上，脊椎X光、MRI可獲得正確的診斷。一旦確診，應先給予患者高劑量的類固醇，同時安排放療、手術或化療等，盡快搶救患者免于永久的神經(jīng)損害。治療目的在于：①恢復神經(jīng)功能；②控制局部腫瘤；③保持脊椎穩(wěn)定性④緩解疼痛。

（4）高血鈣癥

患者可能發(fā)生的癥狀表現(xiàn)包括：多尿、口渴、脫水、體重下降、惡心、嘔吐、便秘、全身虛弱無力、皮膚癢等，更嚴重者甚至發(fā)生心律不齊或意識改變。在診斷上，血液檢查配合臨床癥狀即可診斷高血鈣癥。若是高血鈣，應盡快給予患者大量輸液，并給予利尿劑，將鈣從尿中排出。同時可用雙磷酸鹽類藥物降低骨骼中破骨細胞的活性，還可使用類固醇等藥物。通常血鈣降低，患者的癥狀就能很快地緩解。

除了上述腫瘤急癥之外，其他諸如出血、呼吸道阻塞、大量胸腔積液、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移合并顱內(nèi)壓上升或癲癇發(fā)作等，也都是常見的腫瘤急癥。臨床上應針對各種急癥出現(xiàn)時的具體情況，有計劃的按照各系統(tǒng)病變的特點進行處理。2

疾病治療藥物治療局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的小細胞肺癌患者應行化療。目前常用的化療方案是以鉑類為基礎的兩藥聯(lián)合方案，如依托泊苷+順/卡鉑。對于術前新輔助化療后采取手術治療的患者，需術后繼續(xù)行輔助化療。

對于不可切除的局部晚期大細胞肺癌，目前的治療方案為含鉑方案的化療加放射治療聯(lián)合，但大細胞肺癌放化療敏感性均差于其它類型非小細胞肺癌。Ⅳ期大細胞肺癌應以化療為主要手段，如存在EGFR基因突變，可行靶向治療，治療目的為延長生命，提高生活質(zhì)量。

手術治療臨床分期T1-2N0的小細胞肺癌患者可采取手術治療。手術可以證實小細胞肺癌診斷，術后聯(lián)合放化療可以減少局部復發(fā)率。對于已經(jīng)存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的小細胞肺癌患者，單純手術并不能提高生存率，所以，在開胸手術前行縱隔鏡檢查，以排除縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是十分必要的。對于混合型小細胞癌，對待手術治療應采取更積極的態(tài)度，因為非小細胞肺癌成分對化療的敏感性明顯低于小細胞肺癌。對于化療后緩解，但局部仍有對化療不敏感病灶的患者，可考慮手術治療，因為對化療不敏感的病灶有可能是未知的混合成分。對于部分病例，可采用術前新輔助放化療后再行手術的治療方案。

大細胞肺癌的治療原則與其它非小細胞肺癌無差異。 Ⅰ期大細胞肺癌首選手術治療。手術方式為肺葉或全肺切除加肺門及縱隔淋巴結(jié)清掃術。如心肺功能差，可行局限性肺切除術。完全性切除的ⅠA期肺癌，術后不行輔助放療或化療，對于ⅠB期肺癌，輔助化療仍有爭議。Ⅱ期大細胞肺癌首選手術治療。完全性切除Ⅱ期患者，建議行術后輔助化療。 IIIA期大細胞肺癌中T3N1M0治療原則同II期。對于可切除的N2局部晚期大細胞肺癌，目前的治療為新輔助化療加手術治療或手術治療加輔助化療。

介入治療通過動脈介入手段給予化療是針對中心型肺癌的一種治療手段，尤其對于那些有獨立供血動脈的病灶更有優(yōu)勢。對于某些肺癌急癥，如上腔靜脈梗阻綜合征，介入治療能一定程度上恢復上腔靜脈回流通暢，減輕癥狀，贏得進一步放化療的治療時間。

其他治療放療也是小細胞肺癌常用的治療手段，放療與化療聯(lián)合往往能提高局部控制率。由于小細胞肺癌常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，對于化療完全緩解的患者，建議進行預防性全腦照射，即使手術完全切除的早期小細胞肺癌患者，也推薦預防性全腦照射。

如大細胞肺癌術后病理報告有腫瘤殘留者，應給予局部根治劑量放療；對于 T4N0-1 大細胞肺癌患者，亦可采用新輔助治療（化療、放療或放化療）加手術治療。不可切除者的治療為含鉑方案的化療加放療。3

疾病預后以下因素常與小細胞肺癌預后不良相關：臨床分期為廣泛期、患者PS評分差、血清LDH或堿性磷酸酶升高、血漿白蛋白和血鈉低。少數(shù)早期外周型小細胞肺癌可成功切除。

因為多項研究對肺大細胞癌診斷標準不一，故生存率差異較大，總體來說，肺大細胞癌預后較差，局限期病變手術切除后5年生存率為62.5%，可切除病變5年生存率為35%，低于I-II期的鱗癌及腺癌。Ras和P53突變可能是I期腫瘤的預后不良因子。

疾病預防1. 吸煙者盡早戒煙；不吸煙者不嘗試吸煙，還要勸告周圍煙民努力戒煙，保護自己免受“二手煙”的危害。

2.治理大氣污染，減少碳排放； “霧霾”天氣時應避免戶外活動，出行最好也戴上口罩、紗巾，以防止吸入過多的污染物。

3.烹飪時使用高質(zhì)量的食用油，不要使油溫過高，盡可能不超過200℃（以油鍋冒煙為極限）；廚房常通風，下廚時開足排油煙裝置通風，烹飪結(jié)束后繼續(xù)排油煙最少10分鐘。

4.冬季不在室內(nèi)燃煤取暖。

5.裝修房屋后，最好請專業(yè)機構(gòu)對室內(nèi)污染進行檢測，并加強通風，降低室內(nèi)氡濃度；

6.在工業(yè)生產(chǎn)中，工藝改造，加強個人防護，杜絕有害物質(zhì)泄露，減少接觸致癌因素的機會。

7.多吃新鮮蔬菜水果；

8.自我減壓，保持心情愉快。

并發(fā)癥有時肺癌會發(fā)生一系列嚴重并發(fā)癥，甚至可迅速威脅病人的生命，必須緊急處理。這些急癥包括：（1）肺癌病灶內(nèi)血管潰破導致的突發(fā)大咯血；（2）阻塞性肺炎等嚴重感染導致的持續(xù)高熱，甚至發(fā)生感染性休克；（3）肺癌轉(zhuǎn)移至腦引起的顱內(nèi)高壓綜合征，重癥可危及生命；（4）肺癌轉(zhuǎn)移至心包引起大量心包積液所致的心悸、氣短、血壓降低甚至休克；（5）肺癌或其轉(zhuǎn)移灶壓迫上腔靜脈，引起上腔靜脈綜合征，導致頭頸水腫、脹痛，甚至呼吸困難、神志不清等；（6）由于痰阻或咯血凝塊阻塞氣管、支氣管導致窒息；（7）肺癌細胞分泌激素引起低血糖、低血鈣、高血鈣、低血鉀、高血鉀、低血鈉、低血磷等代謝紊亂所致的頻繁嘔吐、暈厥、精神錯亂、心律失常等；（8）肺癌轉(zhuǎn)移至脊椎引起脊髓受壓導致的肢體感覺和運動障礙，甚至截癱、大小便失禁等；（9）大量胸腔積液可導致呼吸、循環(huán)障礙，甚至威脅生命。4

專家觀點（1）肺未分化癌總體而言，惡性程度高，預后較差，其中小細胞肺癌對放化療敏感，但緩解后易復發(fā)；大細胞肺癌對放化療敏感性均較低，療效較同分期其它類型非小細胞肺癌更差。

（2）早期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處轉(zhuǎn)移的小細胞肺癌可考慮手術治療；伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病變廣泛的小細胞肺癌應強調(diào)以放化療為主，對于經(jīng)選擇的病例，在誘導化療或放化療后，可考慮手術治療，但術后仍需重視輔助化療的作用。

（3）大細胞肺癌治療原則與其它類型非小細胞肺癌相同，但大細胞肺癌放化療療效均較差。