[科普中國]-秋水仙堿

秋水仙堿，一種生物堿，因最初從百合科植物秋水仙中提取出來，故名，也稱秋水仙素。純秋水仙堿呈黃色針狀結晶，熔點157℃。易溶于水、乙醇和氯仿。味苦，有毒。秋水仙堿能抑制有絲分裂，破壞紡錘體，使染色體停滯在分裂中期。這種由秋水仙堿引起的不正常分裂，稱為秋水仙堿有絲分裂。在這樣的有絲分裂中，染色體雖然縱裂，但細胞不分裂，不能形成兩個子細胞，因而使染色體加倍。自1937年美國學者布萊克斯利（A.F.Blakeslee）等，用秋水仙堿加倍曼陀羅等植物的染色體數(shù)獲得成功以后，秋水仙堿就被廣泛應用于細胞學、遺傳學的研究和植物育種中。

【化學名稱】（S）-N（5，6，7，9-四氧-1,2,3,10-四甲氧基-9-氧苯并[α]-庚搭烯-7-基）乙酰胺。

風險術語： R26/28:; 安全術語： S13:;S45:;

【熔點】148－153°C

溶解性：易溶于冷水、乙醇和氯仿，在乙醚中極微溶解，在熱水中難溶。

儲存條件：庫房低溫, 通風, 干燥。1

英文別名Acetamide, N-(5,6,7,9-tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)-; Benzo(a)heptalen-9(5H)-one, 7-acetamido-6,7-dihydro-1,2,3,10-tetramethoxy-; N-(1,2,3,10-Tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)acetamide; N-(5,6,7,9-Tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo(a)heptalen-7-yl)acetamide; N-(5,6,7,9-Tetrahydro-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxobenzo[a]heptalen-7-yl)acetamide; N1-(1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl)acetamide; N-[(7S)-1,2,3,10-tetramethoxy-9-oxo-5,6,7,9-tetrahydrobenzo[a]heptalen-7-yl]acetamide

藥理作用抑制作用秋水仙堿可與微管蛋白二聚體結合，阻止微管蛋白轉換，使細胞停止于有絲分裂中期，從而導致細胞死亡。

抗炎作用秋水仙堿通過干擾溶酶體脫顆粒降低中性粒細胞的活性、黏附性及趨化性，抑制粒細胞向炎癥區(qū)域的游走，從而發(fā)揮抗炎作用。另外，它干擾細胞間黏附分子及選擇素的表達，從而阻礙T淋巴細胞活化及對內皮細胞的黏附，抑制炎癥反應。秋水仙堿還可通過減少E-選擇素、L-選擇素及內皮素的表達，發(fā)揮其抗炎作用。

抑制作用動物實驗發(fā)現(xiàn)秋水仙堿能降低中毒性肝壞死的雄鼠死亡率，阻止四氯化碳引起的大鼠肝纖維化并改善其肝功能，國內實驗也證實秋水仙堿可減少肝臟膠原纖維的形成，減輕肝纖維化。臨床試驗證明秋水仙堿確具有改善癥狀，縮小肝脾，使肝內纖維組織減少，肝血流量有所增加?？傊?，體內外實驗表明，秋水仙堿能夠明顯抑制成纖維細胞增生，抑制膠原（Ⅰ、Ⅲ型）mRNA表達及蛋白合成分泌，促進膠原酶活性，促進基質金蛋白酶（MMP）-1，MMP-9活性增強，從而減少膠原的產生和沉積，促進膠原分解，起到抗纖維化的作用。

抑制肥大細胞釋放組胺顆粒、抑制胰島β細胞釋放胰島素，并抑制黑色素細胞內黑色素顆粒的移動。

其他作用秋水仙堿可以降低體溫，抑制呼吸中樞、增強擬交感藥物的作用，收縮血管、升高血壓。秋水仙堿還可通過神經元刺激增強胃腸道功能以及改變神經肌接頭的功能。由于秋水仙堿有抑制細胞分裂，同時還可以干擾腫瘤細胞的蛋白質代謝，抑制RNA多聚酶活力以及細胞膜類脂質的合成和氨基酸在細胞膜上的轉運，從而誘導多種實體腫瘤細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)秋水仙堿在體外對膠質瘤細胞生長有明顯的抑制和誘導凋亡作用，但體內的效果尚待臨床研究。

生物學作用用于中期核型分析（濃度較高）

抑制有絲分裂，破壞紡錘體，使染色體停滯在分裂中期。

作用機理：秋水仙堿可與微管蛋白二聚體結合，阻止微管蛋白轉換，使細胞停止于有絲分裂中期，從而導致細胞死亡。

時間：施放于前期，作用于中期。

用于誘變植物多倍體（濃度較低）

作用部位：常用于處理種子、莖生長點、幼芽、花芽、花粉粒和卵細胞等。

濃度：0.2%濃度的水溶液

處理時間：一天

作用機理：當細胞進行分裂時，一方面能使染色體的著絲點延遲分裂，于是已復制的染色體兩條單體分離，而著絲點仍連在一起，形成“X”形染色體圖象（稱為C-有絲分裂，即秋水仙效應有絲分裂）；另一方面是引起分裂中期的紡錘絲斷裂，或抑制紡錘體的形成，結果到分裂后期染色體不能移向兩極，而重組成一個雙倍性的細胞核。這時候，細胞加大而不分裂，或者分裂成一個無細胞核的子細胞和一個有雙倍性細胞核的子細胞。經過一個時期以后，這種染色體數(shù)目加倍了的細胞再分裂增長時，就構成了雙倍性的細胞和組織。

注：1.秋水仙堿是誘變多倍體效果最好的藥劑之一。

2.著絲點的分離與紡錘體無關，因為在用秋水仙堿處理，破壞微管的情況下，兩條單體也可以分開。這是由于Ca離子的誘導，使著絲點分開后，再由紡錘體牽引移向兩極，也就是說紡錘體只起牽引染色體的作用。

此外，秋水仙素還有加快染色體運動，使染色體更快的到達兩極的作用（濃度很低）。

染色體的作用秋水仙堿能抑制有絲分裂，破壞紡錘體，使染色體停滯在分裂中期。這種由秋水仙堿引起的不正常分裂，稱為秋水仙堿有絲分裂（C-mitosis）。在這樣的有絲分裂中，染色體雖然縱裂，但細胞不分裂，不能形成兩個子細胞，因而使染色體加倍。自1937年美國學者布萊克斯利（A.F.Blakeslee）等，用秋水仙堿加倍曼陀羅等植物的染色體數(shù)獲得成功以后，秋水仙堿就被廣泛應用于細胞學、遺傳學的研究和植物育種的工作中。例如，小麥與黑麥雜交，雜種是不育的，用秋水仙堿處理，使染色體加倍，就能變成可育的異源八倍體小黑麥，在云貴高寒地區(qū)種植，產量和品質都比小麥和黑麥好。50年代日本用秋水仙堿處理一般甜菜得到了四倍體，后者與二倍體品種相間種植，從四倍體植株上收獲到三倍體種子。推廣種植三倍體甜菜，獲得了很大的經濟效益。

1951年，日本學者木原均，用同樣方法培育成功三倍體無籽西瓜，秋水仙堿也起了重要作用。秋水仙堿有劇毒，使用時要小心。秋水仙堿是誘變多倍體效果最好的藥劑之一。它的作用機理是：當細胞進行分裂時，一方面能使染色體的著絲點延遲分裂，于是已復制的染色體兩條單體分離，而著絲點仍連在一起，形成“X”形染色體圖象（稱為C-有絲分裂，即秋水仙效應有絲分裂）；另一方面是引起分裂中期的紡錘絲斷裂，或抑制紡錘體的形成，結果到分裂后期染色體不能移向兩極，而重組成一個雙倍性的細胞核。這時候，細胞加大而不分裂，或者分裂成一個無細胞核的子細胞和一個有雙倍性細胞核的子細胞。經過一個時期以后，這種染色體數(shù)目加倍了的細胞再分裂增長時，就構成了雙倍性的細胞和組織。

秋水仙堿不論是破壞還是抑制紡錘體的形成，作用都是一時的。秋水仙堿可以抑制紡錘體的形成，導致細胞不分裂，——然后過一段時間秋水仙堿代謝掉，不再起作用，細胞繼續(xù)分裂，——然后才是“染色體數(shù)目加倍”（著絲點的分裂）。著絲點的分離與紡錘體無關，因為在用秋水仙堿處理，破壞微管的情況下，兩條單體也可以分開。這是由于Ca離子的誘導，使著絲點分開后，再由紡錘體牽引移向兩極，也就是說紡錘體只起牽引染色體的作用。

秋水仙堿之所以造成兩個方面的應用，是在于他們在利用時，秋水仙濃度的不同。用于中期核型分析的濃度較高而用于產生雙倍體或多倍體時濃度較低，并且當秋水仙堿濃度很低時，還能加快染色體運動，使染色體更快的到達兩極！

那么如何確定作用時期呢？我們已經確定秋水仙堿的作用是抑制或破壞紡錘體微管的形成。在分裂前期，“胞質微管網絡中的微管去裝配，游離的微管蛋白亞單位組裝為紡錘體?！薄都毎飳W》（翟中和主編，1995年1月第1版）可見，秋水仙堿的作用時期應該為細胞有絲分裂的前期。

可用于誘發(fā)基因突變。

毒性中毒癥狀與砷中毒類似：中毒后2至5小時出現(xiàn)癥狀，包括口渴和喉嚨有燒灼感，發(fā)熱，嘔吐，腹瀉，腹疼和腎衰竭。隨后伴有呼吸衰竭并引起死亡。雖然存在各種各樣的治療方法，但現(xiàn)階段還沒有能夠應用于臨床的解毒劑。在2007年的三月和四月，不當標記秋水仙堿素導致了3位西北太平洋病人死亡。

不良反應秋水仙堿有劇毒，常見惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、胃腸反應是嚴重中毒的前驅癥狀，癥狀出現(xiàn)時即行停藥，腎臟損害可見血尿、少尿、對骨髓有直接抑制作用、引起粒細胞缺乏、再生障礙性貧血。

(1) 消化道反應：是最常見的副作用。許多痛風病人在服用秋水仙堿后出現(xiàn)惡心、食欲減退、嘔吐、腹部不舒適感以及腹瀉。有的病人因惡心嘔吐或者腹瀉較為嚴重而無法堅持用藥。

(2) 骨髓毒性反應：主要是對骨髓的造血功能有抑制作用，導致白細胞減少、再生障礙性貧血等。

(3) 肝臟損害：可引起肝功能異常，嚴重者可發(fā)生黃疸。

(4) 腎臟損害：可出現(xiàn)蛋白尿現(xiàn)象，一般不會引起腎功能衰竭。

(5) 其它副作用：包括脫發(fā)、皮膚過敏、精神抑郁等。

為減輕秋水仙堿的副作用，也可以在急性期使用芬必得、雙氯芬酸鈉等止痛片，如果有肝腎功能損害就只能使用天然的消炎藥物如天然蝦青素（asta）、二甲基砜（DSM）等，或者以益元本草茶降低尿酸，能提高30%尿酸排出率。

適應癥痛風本品可能是通過減低白細胞活動和吞噬作用及減少乳酸形成從而減少尿酸結晶的沉積，減輕炎性反應，而起止痛作用。主要用于急性痛風，對一般疼痛、炎癥和慢性痛風無效

抗腫瘤可抑制細胞的有絲分裂，有抗腫瘤作用，但毒性大，現(xiàn)已少用。

對乳腺癌療效顯著，對子宮頸癌、食管癌、肺癌可能也有一定療效。部分病人的腫瘤縮小，有利于手術切除。

用法用量① 治療急性痛風：口服首劑1mg，以后1~2小時0.5mg，直至癥狀緩解或出現(xiàn)不良反應。用于治療急性痛風性關節(jié)炎發(fā)作時24小時內不可超過6mg。并在癥狀緩解后48小時內不需服用，72小時后每日0.5-1mg服用，服用7天。

② 預防痛風急性發(fā)作：每日或隔日0.5~1mg。

③ 在應用別嘌醇或促尿酸排泄藥物治療慢性痛風時，亦可同時給予本品以預防發(fā)作。（注意：在使用秋水仙堿治療急性痛風性關節(jié)炎時，應避免與別嘌醇同用，因為在急性發(fā)作期，別嘌醇促使尿酸結晶溶解會加重疼痛癥狀，應在平穩(wěn)期服用別嘌醇等藥物控制尿酸水平。）

用藥須知①使中樞神經抑制藥和擬交感神經藥的作用增強。

②可引起可逆性維生素B12吸收不良。

③胃腸道反應通常是對本品不能耐受或中毒的前驅癥狀，應及時減量或停藥。

④與高血壓藥合用，可降低后者的抗高血壓療效。

⑤噻嗪類利尿藥與秋水仙堿同時應用，會影響其抗痛風療效。

⑥有文獻報道，本品通過免疫抑制作用，治療慢性、活動性肝炎有效。

⑦孕婦可致畸胎，老年人易發(fā)生積蓄中毒，應慎用。

⑧干擾尿17-羥皮質酮測定值，使血清ALT及AST增高，尿血紅蛋白試驗出現(xiàn)假陽性。

骨髓抑制，胃腸反應，并可有麻痹性腸梗阻，漏于血管外可引起局部壞死(靜脈注射時用)。

退出美國市場秋水仙堿或將退出美國市場

2010年10月3日，美國食品藥物管理局(FDA)宣布，在美國境內停止對單一成分口服秋水仙堿藥品的營銷。FDA稱，該藥物未通過FDA的審核驗證，要么升級通過驗證，要么退出市場。

FDA表示，秋水仙堿作為一種處方藥，必須通過FDA的審核。而很多單一成分的秋水仙堿藥物已經在未經審核的情況下流通使用?！皼]有準確的藥物標簽，舊標準可能會繼續(xù)沿用，從而對患者造成更大的傷害?！盕DA藥物評價研究中心主任珍妮特·伍德科克這樣說道。

劑型規(guī)格片劑： 0.5mg×20s/盒。

復方秋水仙堿針劑（爭光81）：每支2ml，含秋水仙堿1mg，肌甘酸鈉150mg，蕈糖50mg.

藥動力學口服后吸收迅速，蛋白結合率低，為10%～34%，Tmax00.5～2小時，口服2mg血藥峰值為2.2ng/ml。治療痛風一般口服后12小時作用開始，療效持續(xù)48～72小時。肝癌患者口服2mg后很快達峰，但很快消失，而痛風患者消失緩慢。本品在肝內代謝，主要由膽汁和小腸排泄，尿中排泄約5%～20%，可能產生延緩性蓄積作用。

植物學應用從1937年開始，秋水仙堿成為誘變植物多倍體的最佳藥劑。秋水仙堿對大多數(shù)植物以及對它的許多部位發(fā)生作用。常用于處理種子、莖生長點、幼芽、花芽、花粉粒和卵細胞等。處理的對象不同，所用秋水仙堿的濃度和處理時間也不同，一般以0.2%濃度的水溶液應用較多。

物質毒性

|| || 文獻、期刊報道的毒性作用試驗數(shù)據(jù)

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常見謠言謠言：秋水仙素誘發(fā)基因突變的基本機理是：秋水仙素的分子結構與基因分子的堿基相似，它在不妨礙基因復制的情況下組成基因的成分參入到基因分子中去。但由于秋水仙素中的取代基與正常堿基不同，所以它在參入基因分子時或以后，會使基因復制時發(fā)生偶然配對上的差錯，從而導致基因突變。

謠言出處：《小議秋水仙素誘發(fā)變異的不同機制》。出自《生物學教學》2008年第33卷第8期，造謠者：王海俠

秋水仙堿與DNA的作用方式是通過嵌插作用與DNA形成超分子復合物2（而不是所

謂的替代堿基），語出參考資料38頁正文第2行，第10個字起，右下為截圖。

綜上，《生物學教學》2008年第33卷第8期《小議秋水仙素誘發(fā)變異的不同機制》一文有根本性科學錯誤，不應轉發(fā)、傳播3

本詞條內容貢獻者為:

李興峰 - 教授 - 中國食品科學技術學會陳潔 - 教授 - 中國食品科學技術學會陳芳 - 教授 - 中國食品科學技術學會王靜 - 教授 - 中國食品科學技術學會馮濤 - 教授 - 中國食品科學技術學會