[科普中國]-抗心律失常藥

能防治心動(dòng)過速、過緩或心律不齊的藥物。但一般指防治心動(dòng)過速及某些心律不齊的藥物。

藥物簡介英文名稱：antiarrhythmic drugs

抗心律失常藥是一類用于治療心臟節(jié)律紊亂的藥物。隨著對(duì)心臟電生理特性以及抗心律失常藥物作用機(jī)制的了解，使心律失常的藥物治療有了較大的進(jìn)展。

心律失常是心動(dòng)頻率和節(jié)律的異常，它可分為快速型與緩慢型二類。緩慢型心律失?？捎冒⑼衅坊驍M腎上腺素類藥物治療。快速型心律失常比較復(fù)雜，它包括房性期前收縮、房性心動(dòng)過速、心房纖顫、心房撲動(dòng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速、室性早搏、室性心動(dòng)快速及心室顫動(dòng)等。本章主要討論治療快速型心律失常的藥物。

病理機(jī)制 心肌細(xì)胞大致可分為兩類。一類為工作細(xì)胞，包括心房及心室肌，主要起機(jī)械收縮作用，并具有興奮性及傳導(dǎo)性。另一類為自律細(xì)胞，具有自動(dòng)產(chǎn)生節(jié)律的能力，也具有興奮性和傳導(dǎo)性。這些特殊分化的細(xì)胞同時(shí)組成了特殊的傳導(dǎo)系統(tǒng)，包括竇房結(jié)、心房傳導(dǎo)束、房室結(jié)（房室交界區(qū)）、房室束和浦肯野纖維。

細(xì)胞膜電位1.靜息電位 指心肌細(xì)胞處于靜息狀態(tài)呈現(xiàn)的膜內(nèi)為負(fù)、膜外為正的電位狀態(tài)，又稱為極化狀態(tài)，其形是由于鈉通道關(guān)閉，鉀通道開放，胞內(nèi)高鉀，靜息時(shí)主要對(duì)K+有通透性的結(jié)果。

2.動(dòng)作電位 當(dāng)心肌細(xì)胞受刺激而興奮時(shí)，發(fā)生除極和復(fù)極，膜電位升高，到達(dá)閾電位后，便產(chǎn)生動(dòng)作電位。以心室肌細(xì)胞為例，整個(gè)動(dòng)作電位可分為：

O相：為除極過程。膜快鈉通道開放，大量Na'陜速內(nèi)流引起除極，甚至使極化動(dòng)作電位從靜息狀態(tài)時(shí)-90mv迅速上升到+30mv.除極相很短暫，約為1～2ms.

1相：為快速復(fù)極初期，主要由于K+的短暫外流，C1-內(nèi)流所致。膜電位由+30mV迅速下降型Omv左右。

2相：為緩慢復(fù)極期，膜電位基本停滯在0mv左右，又稱平臺(tái)期。此期主要由于Ca2+和少量Na+緩慢內(nèi)流，同時(shí)伴少量K+緩慢外流和Cl-內(nèi)流所致。

3相：為快速復(fù)極末期，由于K+快速外流引起。

4相：復(fù)極完畢，心室肌細(xì)胞即為靜息期。此期由于Na+，K+-ATP酶的作用，細(xì)胞泵出Na+而攝入K+，恢復(fù)靜息電位的離子分布。在自律性的心肌細(xì)胞如竇房結(jié)、房室結(jié)、房室束及浦肯野纖維，在達(dá)到最大舒張電位后，便自動(dòng)地緩慢除極，膜電位上升，當(dāng)達(dá)到閾電位時(shí)，再次產(chǎn)生動(dòng)作電位和興奮。

電生理特性1.興奮性 興奮性是心肌受刺激后產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。興奮性高低可用刺激的閾值作指標(biāo)，閾值大表示興奮性低，閾值小表示興奮性高。心肌細(xì)胞膜動(dòng)作電位各時(shí)相中興奮性不同，可產(chǎn)生有效不應(yīng)期、相對(duì)不應(yīng)期及超常期等周期性興奮性改變。

2.自律性 竇房結(jié)、房室結(jié)和房室傳導(dǎo)系統(tǒng)均為自律性細(xì)胞，即達(dá)4相最大舒張電位后，能緩慢自動(dòng)除極，達(dá)閾電位后即發(fā)生動(dòng)作電位。這是由于此類細(xì)胞在4相電位時(shí)尚有K+緩慢外流，Na+或Ca2+緩慢內(nèi)流所致。自律性受自動(dòng)除極速度、最大舒張電位和閾電位影響。根據(jù)O相除極化的速度和幅度，又可將其分為快反應(yīng)自律細(xì)胞和慢反應(yīng)自律細(xì)胞，前者包括心房傳導(dǎo)組織、房室束及浦肯野纖維（非自律性的心房肌，心室肌細(xì)胞屬快反應(yīng)細(xì)胞），后者包括竇房結(jié)及房室結(jié)。二類細(xì)胞最主要的區(qū)別在于快反應(yīng)細(xì)胞的自律性主要由于Na+內(nèi)流所產(chǎn)生，而慢反應(yīng)細(xì)胞則由Ca2+內(nèi)流所產(chǎn)生。

3.傳導(dǎo)性 動(dòng)作電位沿細(xì)胞膜擴(kuò)布的速度可作為衡量傳導(dǎo)性的指標(biāo)。由于各種心肌細(xì)胞的傳導(dǎo)性高低不等，因此，興奮在上述各個(gè)部分?jǐn)U布的速度也不相等。同一細(xì)胞傳導(dǎo)速度受多種因素影響，其中以影響靜息電位（或最大舒張電位）與興奮閾電位，使其差值改變的因素，對(duì)傳導(dǎo)速度影響最大。動(dòng)作電位0相除極化速率決定傳導(dǎo)性，快反應(yīng)自律細(xì)胞O相除極化是由Na-內(nèi)流決定，慢反應(yīng)自律細(xì)胞O相除極化是由Ca2+內(nèi)流決定，一般膜電位大，0相上升快，振幅大，傳導(dǎo)速度快，反之，則傳導(dǎo)慢。因而阻滯Na+內(nèi)流或Ca2+內(nèi)流都可抑制傳導(dǎo)。

電生理學(xué)機(jī)制心律失常主要是由于沖動(dòng)形成異常和沖動(dòng)傳導(dǎo)異常，或兩者兼有。

1.沖動(dòng)形成異常——自律性增高 自律性與4期舒張除極化速度、最大舒張電位及閾電位有關(guān)。4相舒張除極化速度加快，閾電位下移或最大舒張電位變小，即與閾電位的差距減小，則自律性增高。如交感神經(jīng)興奮，4相K+外流減少，促進(jìn)Na+、Ca2+內(nèi)流，使4相舒張除極化速度加快；心肌缺血缺氧時(shí)，心肌能量供應(yīng)不足，Na+-K+泵功能不全，使細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位變小，同時(shí)4相K+外流減少，自律性增高；洋地黃中毒時(shí)Na+，K+-ATP酶受到嚴(yán)重抑制，細(xì)胞內(nèi)失K+，同樣也使自律性增高?？沙霈F(xiàn)各種期前收縮和陣發(fā)性心動(dòng)過速等。

2.沖動(dòng)傳導(dǎo)異常——折返形成 折返激動(dòng)是指_次沖動(dòng)下傳后，又可沿著另一環(huán)行通路折回而再次興奮原已興奮過的心肌，折返激動(dòng)是形成各種過速型心律失常的重要原因?，F(xiàn)以心室“浦肯野纖維-心室肌環(huán)路”為例加以說明（圖23-1）。

正常情況下，竇房結(jié)下傳的沖動(dòng)經(jīng)浦肯野纖維A、B兩支，同時(shí)到達(dá)心室肌，同時(shí)消失在鄰近心肌的不應(yīng)期內(nèi)，沖動(dòng)不能繼續(xù)傳導(dǎo)而消失（圖23-1a）。但在病理情況下，浦肯野纖維分支可能發(fā)生單向傳導(dǎo)阻滯，如B支發(fā)生病變，沖動(dòng)傳導(dǎo)到浦肯野纖維分別向A、B二支傳導(dǎo)時(shí)，沖動(dòng)只能沿A支下傳到心室肌，心室肌細(xì)胞發(fā)生激動(dòng)后，該沖動(dòng)可逆行經(jīng)B支傳到A支；此時(shí)A支不應(yīng)期已過，便再次產(chǎn)生興奮，形成折返激動(dòng)。單個(gè)折返引起期前收縮，連續(xù)折返引起陣發(fā)性心動(dòng)過速、撲動(dòng)或顫動(dòng)。折返不僅發(fā)生在心室，也可發(fā)生在心房、房室交界區(qū)等，產(chǎn)生各種過速型心律失常。

此外，當(dāng)局部病變時(shí)，某分支纖維有效不應(yīng)期（ERP）縮短或傳導(dǎo)減慢，或當(dāng)鄰近心肌纖維ERP不均一時(shí)，也可形成折返。

藥物機(jī)理 主要是通過影響心肌細(xì)胞膜的 Na+、Ca2+及K+轉(zhuǎn)運(yùn)，影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位各時(shí)期，抑制自律性和（或）中止折返而糾正心律失常。

由于心律失常的發(fā)生機(jī)理比較復(fù)雜，各種抗心律失常藥物的作用及副作用也多不相同，因此在選擇藥物時(shí)必需作全面考慮，并應(yīng)講究用藥的劑量及方法，才能取得預(yù)期的效果。

藥物分類分類依據(jù)抗心律失常藥物的分類已沿用了近30年，由Vaughan Williams提出，又經(jīng)Harris等補(bǔ)充而完善。Vaughan Williams分類法根據(jù)藥物作用的電生理特點(diǎn)將藥物分為四類。

具體分類Ⅰ類

阻斷心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的鈉通道，具有膜穩(wěn)定作用，降低動(dòng)作電位0相除極上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)速度，延長APD和ERP。對(duì)靜息膜電位無影響。根據(jù)藥物對(duì)鈉通道阻滯作用的不同，又分為三個(gè)亞類，即Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc。

（1）Ⅰa類 適度阻滯鈉通道，復(fù)活時(shí)間常數(shù)1~10s，以延長ERP最為顯著，藥物包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺等。

（2）Ⅰb類 輕度阻滯鈉通道，復(fù)活時(shí)間常數(shù)10s，減慢傳導(dǎo)性的作用最強(qiáng)。藥物包括普羅帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。

Ⅱ類

β受體阻滯藥，抑制交感神經(jīng)興奮所致的起搏電流、鈉電流和L-型鈣電流增加，表現(xiàn)為減慢4相舒張期除極速率而降低自律性，降低動(dòng)作電位0相上升速率而減慢傳導(dǎo)性。藥物包括普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等。

Ⅲ類

延長動(dòng)作電位時(shí)程藥，抑制多種鉀電流，藥物包括胺碘酮、索他洛爾、溴芐銨、依布替利和多非替利等。

Ⅳ類

鈣通道阻滯藥，包括維拉帕米和地爾硫卓等。

常用藥物鈉通道阻滯藥奎尼?。╭uinidine） 【適應(yīng)證】 用于各種快速型心律失常。包括①房性和室性期前收縮；②轉(zhuǎn)復(fù)心房撲動(dòng)和心房顫動(dòng)，轉(zhuǎn)復(fù)室上性和室性心動(dòng)過速；③預(yù)激綜合征。

【禁忌證】 心力衰竭、低血壓、嚴(yán)重竇房結(jié)病變、高度房室傳導(dǎo)阻滯、妊娠。

【不良反應(yīng)】 用藥初期，常見的胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、腹瀉等。長時(shí)間用藥，可出現(xiàn)“金雞納反應(yīng)（cinchonism）”，表現(xiàn)為頭痛、眩暈、耳鳴、視力模糊、精神失常等癥狀，以及藥熱、皮疹等過敏反應(yīng)?？岫炟识喟l(fā)生在用藥最初數(shù)天內(nèi)，屬特異性反應(yīng)，與藥物劑量無平行關(guān)系，可能與低鉀、心功能不全或?qū)Ρ舅幟舾杏嘘P(guān)。

普魯卡因胺（procainamide）

【適應(yīng)證】 屬廣譜抗快速心律失常藥。其作用與奎尼丁相似，但強(qiáng)度和毒性較小，主要用于室性心律失常，如室性期前收縮和室性心動(dòng)過速尤其是急性心肌梗死的室性心律失常，也可用于復(fù)律治療。

【不良反應(yīng)】 口服可有胃腸道反應(yīng)；靜脈給藥可引起低血壓。大劑量有心臟機(jī)制作用。過敏反應(yīng)較常見，如出現(xiàn)皮疹、藥熱、白細(xì)胞減少、肌痛等。中樞不良反應(yīng)為幻覺、精神失常等。長期應(yīng)用，少數(shù)患者出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征。

丙吡胺（disopyramide）

【適應(yīng)證】 丙吡胺是廣譜抗心律失常藥物，可用于治療多種室上性或室性心律失常，尤其適用于預(yù)防心房顫動(dòng)電擊復(fù)律后的復(fù)發(fā)和預(yù)防心肌梗死后的心律失常。

【禁忌證】 青光眼、前列腺肥大、心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯或心源性休克等。

【不良反應(yīng)】 抗膽堿能作用引起口干、便秘、排尿不暢或尿潴留，少數(shù)可能有皮疹、低血糖及粒細(xì)胞減少等。

利多卡因（lidocaine）

【適應(yīng)證】 轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防室性快速性心律失常，如心肌梗死、強(qiáng)心苷中毒及外科手術(shù)等引起的室早、室內(nèi)性心動(dòng)過速、心室撲動(dòng)和心室顫動(dòng)等。

【禁忌證】 對(duì)利多卡因過敏者，高度房室傳導(dǎo)阻滯，心力衰竭等。

【不良反應(yīng)】 較常見中樞癥狀，如嗜睡、頭暈、興奮、語言和吞咽困難，較大劑量出現(xiàn)煩躁不安，肌肉抽搐，低血壓及傳導(dǎo)阻滯等。

美西律（mexiletine）

【適應(yīng)證】 美西律化學(xué)結(jié)構(gòu)和電生理效應(yīng)與利多卡因類似，用于各種室性心律失常，對(duì)強(qiáng)心苷中毒、心肌梗死或手術(shù)所致室性早搏、室性心動(dòng)過速等有效。

【禁忌證】 重度心力衰竭、心源性休克、緩慢心律失常和心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

【不良反應(yīng)】 少而輕。大劑量可出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如眩暈、共濟(jì)失調(diào)等。靜脈用藥偶爾可產(chǎn)生低血壓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯等。

苯妥英（phenytoin）

【適應(yīng)證】 苯妥英作用與利多卡因相似。與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的觸發(fā)活動(dòng)。本藥主要用于治療室性心律失常，特別對(duì)強(qiáng)心苷中毒引起的室性心律失常有效，亦可用于心肌梗死、心臟手術(shù)、心導(dǎo)管術(shù)等所引發(fā)的室性心律失常，但療效不如利多卡因。

【禁忌證】 妊娠、低血壓、竇性心動(dòng)過緩、Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。

【不良反應(yīng)】 常見中樞不良反應(yīng)有頭昏、眩暈、震顫、共濟(jì)失調(diào)等。苯妥英快速靜注容易引起低血壓，高濃度可引起心動(dòng)過緩。

普羅帕酮（propafenone）

【適應(yīng)證】 普羅帕酮是一種具有局部麻醉作用的Ⅰc類抗心律失常藥物，屬廣譜抗心律失常藥物。適用于各種室上性和室性期前收縮、室上性和室性心動(dòng)過速、伴發(fā)心動(dòng)過速和心房顫動(dòng)的預(yù)激綜合征。

【禁忌證】 妊娠及哺乳期婦女、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、心力衰竭、房室傳導(dǎo)阻滯。本藥一般不宜與其他抗心律失常藥合用，以避免心臟抑制。

【不良反應(yīng)】 胃腸道反應(yīng)，少數(shù)用藥者出現(xiàn)心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，還可引起直立性低血壓。QT間期延長者宜減量或停藥。

氟卡尼（flecainide）

【適應(yīng)證】 為具膜穩(wěn)定作用的廣譜抗心律失常藥物。對(duì)室上性及室性心律失常均有效，對(duì)房室折返性心動(dòng)過速，有效率達(dá)90%以上。

【禁忌證】 病態(tài)竇房結(jié)綜合征、傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭等。

【不良反應(yīng)】 頭暈、乏力、惡心等。心臟方面主要為致心律失常作用。

β受體阻滯藥β受體阻滯藥通過阻滯心肌細(xì)胞β受體而具抗心律失常作用。其電生理作用包括減慢舒張期自動(dòng)除極速度，抑制心臟自律性、傳導(dǎo)性，并縮短動(dòng)作電位時(shí)程。同時(shí)具有膜穩(wěn)定作用。

普萘洛爾（propranolol）

【適應(yīng)證】 竇性心動(dòng)過速，特別是交感神經(jīng)亢進(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)及嗜鉻細(xì)胞瘤等所致者效果良好。亦可用于室上性和室性期前收縮及心動(dòng)過速，預(yù)激綜合征及LQTS引起的心律失常。減少肥厚型心肌病所致的心律失常。

【不良反應(yīng)】 本藥可致竇性心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，并可能誘發(fā)心力衰竭和哮喘、低血壓等。長期應(yīng)用對(duì)脂質(zhì)代謝和糖代謝有不良影響，故高脂血癥、糖尿病患者應(yīng)慎用。突然停藥可產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。

鈣通道阻滯藥該類藥物主要通過阻滯慢鈣通道，減少鈣離子內(nèi)流而使竇房結(jié)的興奮性下降，房室結(jié)傳導(dǎo)性下降，不應(yīng)期延長。主要用于室上性心律失常的治療，為窄譜抗心律失常藥物。

維拉帕米（verapamil）

【適應(yīng)證】 治療室上性和房室結(jié)折返引起的心律失常效果好，為陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速首選藥。對(duì)急性心肌梗死、心肌缺血及強(qiáng)心苷中毒引起的室早有效。

【禁忌證】 Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全、心源性休克病人等。

【不良反應(yīng)】 常見有口干、惡心、腹脹、腹瀉、頭痛、頭暈等。靜注過快可出現(xiàn)血壓下降、心動(dòng)過緩，嚴(yán)重者可致心臟停搏。

延長動(dòng)作電位時(shí)程藥胺碘酮（amiodarone）

【適應(yīng)證】 ①房性心律失常，如心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)的轉(zhuǎn)復(fù)；②結(jié)性心律失常；③室性心律失常，包括室性期前收縮、室性心動(dòng)過速的治療，以及室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)的預(yù)防；④小劑量適用于伴器質(zhì)性心臟病的心律失常，如急性心肌梗死與心力衰竭等合并的室性心律失常。

【禁忌證】 竇性心動(dòng)過緩和竇房阻滯；高度傳導(dǎo)阻滯；甲狀腺功能異常；碘過敏；妊娠期和哺乳期。

【不良反應(yīng)】 不良反應(yīng)與劑量有關(guān)。常見心血管反應(yīng)有竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯及Q-T間期延長。本品長期應(yīng)用可見角膜褐色微粒沉著，通常無癥狀；少數(shù)患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)或減退及肝壞死；個(gè)別患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎或肺纖維化。

其他類腺苷（adenosine）

腺苷作用于G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體，激活乙酰膽堿敏感鉀通道，降低自律性。同時(shí)抑制ICa(L)，延長房室結(jié)ERP。臨床用于迅速終止折返性室上性心動(dòng)過速，使用時(shí)需靜脈快速注射給藥。

用藥安全抗心律失?？剐穆墒СＫ幬锏闹滦穆墒СＷ饔檬侵高@類藥物能引起新發(fā)心律失常出現(xiàn)或原有心律失常加重，如室性早搏發(fā)作頻度增加（3~10倍），室性心動(dòng)過速速率加快（10%以上），由非持續(xù)性室速變?yōu)槌掷m(xù)性室速，由單形性變?yōu)榧舛伺まD(zhuǎn)型室速或惡化為室顫。

所有抗心律失常藥物均有致心律失常作用，其發(fā)生率為6%~36%，其機(jī)制與心電沖動(dòng)形成或傳導(dǎo)障礙有關(guān)。易患因素或誘因包括反復(fù)發(fā)作或持續(xù)性室速、左室功能不全、心肌缺血、傳導(dǎo)阻滯、Q-T間期延長、電解質(zhì)（鉀、鎂等）紊亂、藥物使用不當(dāng)、肝腎功能差、藥物配伍不合理等。這類藥物的抗心律失常作用與促心律失常作用幾乎并存，對(duì)正常心肌的抗心律失常作用較小，對(duì)病態(tài)（缺血、肥大、心衰）心肌，其促心律失常作用較大。

醫(yī)學(xué)證據(jù)1993~2004年間，研究人員共完成了138項(xiàng)相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)，納入患者98000例。

Ⅰ類抗心律失常藥物綜合59項(xiàng)Ⅰ類抗心律失常藥物相關(guān)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藥物治療組死亡率（5.6%）顯著性的高于對(duì)照組（5.0%）。其中，16項(xiàng)試驗(yàn)涉及Ⅰa類藥物，結(jié)果顯示，治療組（13292例）與對(duì)照組（13290例）相比，前者死亡率有增高趨勢(shì)（7.7%對(duì)6.6%）。涉及Ⅰb類藥物的研究有25項(xiàng)，治療組（7068例）與對(duì)照組（6945例）的死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。Ⅰc類抗心律失常藥物相關(guān)研究中，CAST試驗(yàn)顯示，氟卡胺/因卡胺組心律失常死亡率比對(duì)照組顯著性增高（4.5%對(duì)1.2%P