[科普中國]-藥物靶點

藥物與機體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點。藥物作用靶點涉及受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等。此外，有些藥物通過其理化作用或補充機體所缺乏的物質(zhì)而發(fā)揮作用?，F(xiàn)有藥物中，超過50%的藥物以受體為作用靶點，受體成為最主要和最重要的作用靶點；超過20%的藥物以酶為作用靶點，特別是酶抑制劑，在臨床應(yīng)用中具有特殊地位；6%左右的藥物以離子通道為作用靶點；3%的藥物以核酸為作用靶點；20%藥物的作用靶點尚有待進一步研究。

基本信息概述藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子?，F(xiàn)代新藥研究與開發(fā)的關(guān)鍵首先是尋找、確定和制備藥物篩選靶—分子藥靶。藥物靶點是指藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發(fā)的首要任務(wù)。迄今已發(fā)現(xiàn)作為治療藥物靶點的總數(shù)約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯(lián)的受體（GPCR）靶點占絕大多數(shù)，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設(shè)計（rational drug design）可以依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內(nèi)源性配體以及天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計藥物分子，以發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點的新藥。

藥物中間體

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種類酶酶是由機體細胞產(chǎn)生的具有催化活性和高度專一性的特殊蛋白質(zhì)。由于酶參與一些疾病發(fā)病過程，在酶催化下產(chǎn)生一些病理反應(yīng)介質(zhì)或調(diào)控因子，因此酶成為一類重要的藥物作用靶點。藥物以酶為作用靶點，對酶產(chǎn)生抑制、誘導(dǎo)、激活或復(fù)活作用。此類藥物多為酶抑制劑，全球銷量排名前20位的藥物，有50%是酶抑制劑。例如奧美拉唑通過抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌；喹諾酮類抑制DNA回旋酶，影響DNA合成而發(fā)揮殺菌作用；卡托普利抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶；西咪替丁抑制肝藥酶。苯巴比妥誘導(dǎo)肝藥酶；解磷定使被有機磷酸酯類所抑制的膽堿酯酶復(fù)活等。

有些藥物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些藥物是酶的底物，需經(jīng)轉(zhuǎn)化后發(fā)揮作用。例如左旋多巴通過血腦屏障后，在紋狀體中被多巴脫羧酶所代謝，代謝產(chǎn)物多巴胺發(fā)揮補充中樞遞質(zhì)的作用?；前奉愅ㄟ^與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，抑制細菌體內(nèi)葉酸的代謝而干擾核酸的合成。1

基因現(xiàn)代遺傳學(xué)家認為，基因是DNA分子上具有遺傳效應(yīng)的特定核苷酸序列的總稱，是具有遺傳效應(yīng)的DNA片段。近年來，隨著基因研究的深入，人類基因組計劃的實施，某些疾病的相關(guān)基因陸續(xù)被找到?；蛑委熓侵竿ㄟ^基因轉(zhuǎn)移方式將正常基因或其他有功能的基因?qū)塍w內(nèi)，并使之表達以獲得療效。

1990年人類歷史上首次成功地進行了腺苷脫氨酶缺陷患兒人體基因治療試驗，掀起了人類醫(yī)學(xué)上的一次革命。迄今，全世界已經(jīng)批準了近600個基因治療臨床試驗。如囊性纖維化是常染色體隱性遺傳病，其基因定位在7q22.3—q23.1?；颊呤軗p細胞的氯離子轉(zhuǎn)運異常，以肺部受累為多見。臨床試驗方案一般采用腺病毒和陽離子脂質(zhì)體為載體，將編碼CF跨膜導(dǎo)電調(diào)節(jié)因子基因?qū)牖颊吆粑郎掀ぜ毎?，治療后基因轉(zhuǎn)移部位的氯離子轉(zhuǎn)運缺陷可獲得糾正。

與基因治療不同，基因工程藥物是指應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的藥品，這類藥物是將目的基因與載體分子組成重組DNA分子后轉(zhuǎn)移到新的宿主細胞系統(tǒng)，并使目的基因在新的宿主細胞系統(tǒng)內(nèi)進行表達，然后對基因表達產(chǎn)物進行分離、純化和鑒定，大規(guī)模生產(chǎn)目的基因的表達產(chǎn)物。已應(yīng)用的產(chǎn)品有人胰島素、人生長素、干擾素類、組織纖溶酶原激活劑、重組鏈激酶、白介素類、促紅細胞生成素等。

核酸藥物是指在核酸水平上發(fā)揮作用的藥物。干擾或阻斷細菌、病毒和腫瘤細胞的核酸合成，就能有效的殺滅或抑制細菌、病毒和腫瘤細胞。以核酸為作用靶點的藥物主要包括一些抗生素，如利福平、利福定和利福噴丁等利福霉素類抗生素，作用機制是影響RNA的合成；抗病毒藥阿苷洛韋、阿糖腺苷等，作用機制是干擾DNA的合成；喹諾酮類抗菌藥如環(huán)丙沙星、氧氟沙星等，作用機制是阻斷DNA合成；抗腫瘤藥物如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等，作用機制是破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能等。

離子通道離子通道由肽鏈經(jīng)多次往還跨膜形成的亞基組成。主要的離子通道有Ca2﹢、K﹢、Na﹢及Cl﹣通道，調(diào)節(jié)細胞膜內(nèi)外無機離子的分布，這些通道目前均已被克隆。通道的開放或關(guān)閉影響細胞內(nèi)外無機離子的轉(zhuǎn)運，能迅速改變細胞功能，引起神經(jīng)興奮、心血管收縮或腺體分泌。有些藥物通過激活受體調(diào)控離子通道，例如激活N膽堿受體可引起Na﹢通道開放，激活GABA受體可引起Cl﹣通道開放，激活α腎上腺素受體可引起Ca2﹢通道開放等。有些離子通道就是藥物的直接作用靶點，藥物通過改變離子通道的構(gòu)象使通道開放或關(guān)閉。例如阿米洛利阻斷腎小管Na﹢通道，硝苯地平阻斷Ca2﹢通道，吡那地爾激活血管平滑肌K﹢通道等。1

免疫系統(tǒng)正常免疫應(yīng)答反應(yīng)在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意義。影響免疫功能的藥物是通過影響免疫反應(yīng)的一個或多個環(huán)節(jié)而發(fā)揮免疫抑制或免疫增強作用。某些藥物本身就是免疫系統(tǒng)中的抗體（如丙種球蛋白）或抗原（疫苗）。免疫抑制藥如環(huán)孢素，可用于器官移植和治療其他藥物無效的難治性自身免疫性疾病。免疫增強藥多作為輔助治療藥物，用于免疫缺陷疾病，如艾滋病、慢性感染及惡性腫瘤等。1

轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運體是存在于細胞膜上的蛋白質(zhì)成分，能促進內(nèi)源性遞質(zhì)或代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)運過程。轉(zhuǎn)運體是細胞內(nèi)外物質(zhì)轉(zhuǎn)運的分子基礎(chǔ)，包括離子轉(zhuǎn)運體、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體、營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運體以及外來物質(zhì)轉(zhuǎn)運體。有些藥物可通過對某種轉(zhuǎn)運體的抑制作用而產(chǎn)生效應(yīng)，例如丙磺舒競爭性抑制腎小管對弱酸性代謝物的主動轉(zhuǎn)運，抑制原尿中尿酸再吸收，用于痛風的防治。再如利尿藥呋塞米及氫氯噻嗪抑制腎小管對Na﹢、K﹢、及Cl-‐再吸收而發(fā)揮利尿作用，可卡因及三環(huán)抗抑郁藥抑制交感神經(jīng)末梢對去甲腎上腺素攝取引起的擬交感作用，都是通過作用于轉(zhuǎn)運體產(chǎn)生效應(yīng)。

藥物轉(zhuǎn)運是機體對藥物處置的重要環(huán)節(jié)。藥物轉(zhuǎn)運體本質(zhì)上屬于外來物質(zhì)轉(zhuǎn)運體，是機體內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的組成部分。藥物轉(zhuǎn)運體在藥物吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程中起非常重要的作用，是影響藥物效應(yīng)以及產(chǎn)生藥物相互作用的重要因素。根據(jù)藥物的轉(zhuǎn)運方式，藥物轉(zhuǎn)運體分為外排和攝取性兩種。前者包括以多藥耐藥基因為代表的ABC轉(zhuǎn)運體；后者主要包括以有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1為代表的有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白。近年來，對藥物轉(zhuǎn)運體的了解逐步深入，成為藥理學(xué)研究中不可忽視的一個組成部分。1