[科普中國(guó)]-免疫增強(qiáng)劑

免疫增強(qiáng)劑是一個(gè)新的藥物類(lèi)別，曾用名為免疫促進(jìn)劑及免疫刺激劑。本類(lèi)藥物能使低下的免疫功能提高，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)，大多是以腫瘤的非特異性免疫療法為目的而開(kāi)發(fā)的。近年，證明具有雙方向性調(diào)節(jié)免疫功能之作用，故多數(shù)學(xué)者用免疫調(diào)節(jié)劑這一名詞1。

功能免疫增強(qiáng)劑主要用于增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤作用、抗感染能力，糾正免疫缺陷，此類(lèi)藥物能激活一種或多種免疫活性細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能，使低下的免疫功能恢復(fù)正常，或具有佐劑作用，增強(qiáng)與之合用的抗原的免疫原性，加速誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)；或替代體內(nèi)缺乏的免疫活性成分，產(chǎn)生免疫代替作用；或?qū)C(jī)體的免疫功能產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用，使過(guò)高或過(guò)低的免疫功能趨于正常。臨床上主要用于免疫缺陷疾病、惡性腫瘤的輔助治療，以及難治性細(xì)菌或病毒感染1。

分類(lèi)臨床上常用的藥物依其來(lái)源分為五類(lèi)：

1、微生物來(lái)源的藥物，如卡介苗；

2、人或動(dòng)物免疫系統(tǒng)產(chǎn)物，如胸腺素、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、白介素等；

3、化學(xué)合成藥物，如左旋咪唑、聚肌胞苷酸等；

4、真菌多糖類(lèi)，如香菇多糖等；

5、中藥及其他，如人參、黃芪等中藥有效成分；植物血凝素（PHA）、刀豆蛋白A及胎盤(pán)多糖等1。

藥例微生物來(lái)源的藥物1、卡介苗（BCG）

BCG為減毒的牛型結(jié)核桿菌，可非特異地改變機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)的能力，一般可分為活菌苗和死菌苗兩種。BCG含有多種發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用的物質(zhì)，作用不盡相同。到目前為止，已提取出的組分主要包括卡介苗素（BCG-PSN）、卡介苗多糖（BCG-PSA）、卡介苗胞壁酰二肽（BCG-MDP）、卡介苗細(xì)胞壁骨架（BCG-CWS）和卡介苗甲醇提取殘余物（BCG-MER）等。其中，BCG-PSA和BCG-PSN為良好的巨噬細(xì)胞激活劑，而B(niǎo)CG-CWS和BCG-MDP具有免疫佐劑的功效，BCG-MER對(duì)惡性黑色素瘤具有良好的治療效果2。BCG曾廣泛用于多種腫瘤疾患的臨床治療，如黑色素瘤、急性粒細(xì)胞白血病、膀胱癌、肺癌和乳腺癌等。但近年來(lái)，隨著腫瘤生物治療的進(jìn)展，BCG的應(yīng)用已日趨減少3。

2、草分枝桿菌（Mycobacterium phlei）

草分枝桿菌中的主要活性成分為滅活的草分枝桿菌，一般情況下對(duì)人體不致病，主要通過(guò)影響機(jī)體的免疫應(yīng)答反應(yīng)來(lái)對(duì)免疫功能發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而達(dá)到治療疾病的目的。其作用機(jī)制為4:1）顯著增強(qiáng)特異性細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和增殖，一般用藥后均可見(jiàn)T3、T4以及T4/T8均明顯增加；促進(jìn)各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如白細(xì)胞介素2（IL-2）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子（TNF）和干擾素γ（IFN-γ）等；還可顯著增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞的活力。2）增強(qiáng)Th細(xì)胞的活性，促進(jìn)B細(xì)胞生長(zhǎng)因子和B細(xì)胞分化因子的分泌，進(jìn)而刺激B細(xì)胞進(jìn)入增殖和分化階段，產(chǎn)生特異性抗體。3）促進(jìn)單核－巨噬細(xì)胞的功能和代謝，促使其釋放大量的O，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生集落刺激因子，促進(jìn)脾粒和細(xì)胞骨髓多能干細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞的前體增殖，使白細(xì)胞介素1（IL-1）的分泌增加3。草分枝桿菌主要用于肺癌、大腸癌、扁平疣、帶狀皰疹和哮喘的臨床治療，以及單純皰疹和復(fù)發(fā)性生殖器皰疹、尖銳濕疣等的預(yù)防和治療。

3、短小棒狀桿菌（Corynebacteriumparvum，CP）

短小棒狀桿菌為一種具有免疫增強(qiáng)和抗腫瘤作用的厭氧性棒狀桿菌，經(jīng)甲醛滅活或加熱后制成菌苗，注射入機(jī)體內(nèi)可引起肝、脾腫大和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)增生，激活巨噬細(xì)胞并明顯增強(qiáng)其吞噬活性，發(fā)揮免疫輔佐作用。其對(duì)鱗癌、黑色素瘤等均具有一定的療效，但同時(shí)可能導(dǎo)致惡心、嘔吐、嗜睡、血壓升高、呼吸困難以及白細(xì)胞減少和肝損傷等不良反應(yīng)，一般較少見(jiàn)，且大多可耐受3。

4、多抗甲素（polyactinA，PAA）

多抗甲素為我國(guó)首創(chuàng)的一種免疫增強(qiáng)劑，屬于糖蛋白，是由α-溶血性鏈球菌33號(hào)菌株經(jīng)培養(yǎng)和提純后得到的多糖類(lèi)物質(zhì)α－甘露聚糖肽。進(jìn)入消化道后，多抗甲素可被消化酶分解為低聚甘露糖和堿性多肽兩部分，而甘露聚糖經(jīng)相應(yīng)酶不完全水解后可產(chǎn)生甘露寡糖（MOS），再通過(guò)這幾種生物活性物質(zhì)發(fā)生作用5。其作用機(jī)制為:激活并促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬功能;增強(qiáng)和改善機(jī)體的應(yīng)激機(jī)能和免疫活性;提高淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率。多抗甲素常用于白癜風(fēng)、結(jié)節(jié)性紅斑等疾病的臨床治療。

人或動(dòng)物免疫系統(tǒng)產(chǎn)物1、胸腺素（thymiosin）

目前臨床上使用的胸腺素主要為從小牛胸腺中純化而得的胸腺素組分5，或被稱(chēng)為胸腺素F5（thymiosinfraction5），含有40余種肽類(lèi)，具有免疫調(diào)節(jié)活性，且作用無(wú)種屬特異性6。胸腺素α原（prothymiosinalpha，ProTα）是胸腺素F5的活性成分之一，具有免疫調(diào)節(jié)活性7。ProTα在核內(nèi)和胞外的作用機(jī)制可能不同:當(dāng)以外源形式用于體外試驗(yàn)時(shí)，ProTα可促進(jìn)脾細(xì)胞分泌IFN-γ，IFN-α和TNF-α，可與酪氨酸磷酸化STAT3轉(zhuǎn)錄因子的氨基末端結(jié)合，在免疫防御中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在凋亡細(xì)胞中，ProTα被caspases切割后可產(chǎn)生多個(gè)C末端片段，這些片段具有刺激外周單核細(xì)胞增殖、自體混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)、上調(diào)CD25和黏附分子的表達(dá)以及淋巴細(xì)胞活化等免疫調(diào)節(jié)作用。ProTα可用于先天性或獲得性T細(xì)胞免疫缺陷病、自身免疫病和腫瘤等疾病的臨床治療。

2、新生牛肝活性肽

新生牛肝臟中含有一種對(duì)肝細(xì)胞有絲分裂、肝細(xì)胞再生和細(xì)胞DNA合成具有刺激和促進(jìn)作用的生物活性物質(zhì)，即肝細(xì)胞刺激因子（hepatic simulator substance，HSS）。HSS為一種小分子多肽，具有多種生物學(xué)活性。HSS可促進(jìn)由ConA誘導(dǎo)的小鼠脾淋巴細(xì)胞增殖，增加由DNFB誘導(dǎo)的小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)強(qiáng)度;還可提高小鼠血清抗體水平和促進(jìn)溶血空斑形成，從而提高小鼠的體液免疫功能；另外對(duì)NK細(xì)胞的殺傷活力也具有明顯的增強(qiáng)作用8。

化學(xué)合成藥物1、左旋咪唑（levamisole，LMS）

左旋咪唑?yàn)橐环N免疫恢復(fù)劑，對(duì)巨噬細(xì)胞或T細(xì)胞功能減退的患者具有恢復(fù)作用，而對(duì)免疫功能正常的患者無(wú)效。對(duì)免疫系統(tǒng)的功能主要包括:增加機(jī)體產(chǎn)生抗體的水平；增加IgA含量；促進(jìn)免疫細(xì)胞的增殖和成熟，增強(qiáng)其吞噬和趨化功能，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子；增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，激活和提高補(bǔ)體活性9。左旋咪唑臨床上曾用于小兒哮喘、難治性血小板減少性紫癜、乙型肝炎病毒攜帶以及白癜風(fēng)等。其長(zhǎng)期使用可能引起肝損傷和粒細(xì)胞減少，國(guó)內(nèi)外也曾有引起腦炎綜合征的報(bào)道2。

3、咪喹莫特（imiquimod）

咪喹莫特及其類(lèi)似物是人工合成的小分子藥物中唯一的干擾素誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)干擾素和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮抗病毒和抗增殖作用10。其作用的機(jī)制為:提高IFN-α，TNF-α和IL-6的含量；增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞的抗原特異性反應(yīng)；在IL-4和IFN-γ存在的情況下可增加IgM的產(chǎn)生；增加IL-6，白細(xì)胞介素8（IL-8），白細(xì)胞介素10（IL-10）、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）的含量11。

真菌多糖類(lèi)促進(jìn)淋巴細(xì)胞的分裂、增殖并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子。從中藥中提取的多糖，如黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等發(fā)現(xiàn)具有增加抗體產(chǎn)生，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。用于抗衰老、抗腫瘤、抗感染、自身免疫性疾病、細(xì)胞免疫功能低下、艾滋病輔助治療。

中藥及其他1、黃芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）

黃芪多糖為黃芪中最重要的天然活性成分之一，是黃芪中起決定性因素的一類(lèi)大分子化合物。黃芪多糖可顯著提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，對(duì)艾滋病等多種免疫缺陷癥均有良好的防治作用12。黃芪多糖可促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，同時(shí)抑制前列腺素E2（PGE2）的合成；體內(nèi)應(yīng)用可明顯提高T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)已受抑的IL-2的產(chǎn)生及IL-2受體的表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞增殖等13。但對(duì)于黃芪多糖更深入的作用機(jī)理仍需進(jìn)一步研究。

2、姜黃素（curcumin）

姜黃素為從姜黃中提取得到的主要有效成分，具有免疫調(diào)節(jié)作用，且與劑量有關(guān)，可能的機(jī)制與抑制免疫細(xì)胞NF-κB的活化有關(guān)1415。