[科普中國]-抗凝血藥

抗凝血藥是一類干擾凝血因子，組織血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。1

簡介抗凝血藥

anticoagulant drugs

可用于防治血管內(nèi)栓塞或血栓形成的疾病，預防中風或其它血栓性疾病。是通過影響凝血過程中的某些凝血因子阻止凝血過程的藥物。正常人由于有完整的血液凝固系統(tǒng)和抗凝及纖溶系統(tǒng)，所以血液在血管內(nèi)既不凝固也不出血，始終自由流動完成其功能，但當機體處于高凝狀態(tài)或抗凝及纖溶減弱時，則發(fā)生血栓栓塞性疾病。

臨床使用頻率最高的抗凝血藥包括：非腸道用藥抗凝血劑（如肝素）、香豆素抗凝血劑類（如華法林）、抗血小板凝集藥物（如阿司匹林）等等。

分類常用的抗凝血藥分類：

1、肝素。在體內(nèi)外均有很強的抗凝作用，這是通過抗凝血酶Ⅲ來實現(xiàn)的，對凝血過程的多個環(huán)節(jié)均有抑制作用，其作用迅速。該制劑只能靜脈給藥，因為使用方便（皮下注射），常用于需迅速抗凝治療者或用作口服抗凝血劑前用藥 ，當用量過多引起出血時，可用等量魚精蛋白中和。長期使用肝素有引起的出血的危險，副作用較大。

2、香豆素類。常用的有雙香豆素 、華法令和新抗凝等，通過拮抗維生素K使肝臟合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ減少而抗凝，因為用藥開始體內(nèi)仍有足量凝血因子，故只有當這些因子耗盡后才能發(fā)揮抗凝作用，所以其作用開始較慢，但作用持續(xù)時間較長，適用于需較長時間抗凝者如深靜脈血栓形成和肺栓塞等，當用量不當引起出血時 ，除給維生素K外，最主要的是輸新鮮血以補充凝血因子。

3、抗血小板藥如阿斯匹林和潘生丁等對防止血栓形成有效。

因為阿司匹林對血小板環(huán)氧化酶有抑制作用，并可防止血小板環(huán)氧化酶將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素中間體。由于血液中缺少前列腺素中間體，故無法（或難以）形成血栓。世界各國已廣泛采用口服小劑量阿司匹林防治血管纖維化引起的血栓性疾病。對阿司匹林使用者的大規(guī)模調(diào)整結(jié)果證實；此藥確實可降低40～50%中風、心梗或其它血栓性疾病的發(fā)病率。更主要的是，小劑量阿司匹林制劑價格十分低廉，即使經(jīng)常服用也不會增加病人經(jīng)濟負擔。

4、此外蛇毒溶栓劑如去纖酶、抗栓酶和清栓酶可溶解已形成的血栓使血管再通。

5.新型口服抗凝藥

目前新型口服抗凝藥物特指新研發(fā)上市的口服Ⅹa因子和Ⅱa直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有達比加群。這兩類藥物都是針對單個有活性的凝血因子，抗凝作用不依賴于抗凝血酶，口服起效快，相對于華法林半衰期較短，具有良好的劑效關(guān)系，與食物和藥物之間很少相互作用，口服使用無需監(jiān)測常規(guī)凝血指標，可以減少或者盡量避免因用藥不當造成的藥物療效下降或者出血不良事件，且劑量個體差異小只需固定劑量服用，對醫(yī)生及患者均極為方便2。

肝素來源與化學肝素（heparin）含有長短不一的酸性粘多糖。主要由硫酸-D-葡萄糖胺、硫酸-L-艾杜糖醛酸、硫酸-D-葡萄糖胺及D-葡萄糖醛酸中兩種雙糖單位交替連接而成，是一分子量為5000～30000的混合物。含有大量硫酸基和羧基，帶大量陰電荷呈強酸性。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。

藥理作用肝素在體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用。靜脈注射后，抗凝作用立即發(fā)生，這與其帶大量負電荷有關(guān)，可使多種凝血因子滅活。這一作用依賴于抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）。At Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成At Ⅲ凝血酶復合物而使酶滅活，肝素可加速這一反應達千倍以上。肝素與At Ⅲ所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT Ⅲ構(gòu)象改變，使At Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-At Ⅲ凝血酶復合物形成，肝素就從復合物上解離，再次與另一分子At Ⅲ結(jié)合而被反復利用。At Ⅲ-凝血酶復合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關(guān)。分子越長則酶抑制作用越大。

肝素也有降脂作用，因它能使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL。但停藥后會引起“反跳”，使血脂回升。

體內(nèi)過程肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。

臨床應用1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。

2．彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。

3．心血管手術(shù)、心導管、血液透析等抗凝。

不良反應應用過量易引起自發(fā)性出血。一旦發(fā)生，停用肝素，注射帶有陽電荷的魚精蛋白（protamine）,每1mg魚精蛋白可中和100U肝素。部分病人應用肝素2～14天期間可出現(xiàn)血小板缺乏，與肝素引起血小板聚集作用有關(guān)。

肝素不易通過胎盤屏障，但妊娠婦女應用可引起早產(chǎn)及胎兒死亡。

連續(xù)應用肝素3～6月，可引起骨質(zhì)疏松，產(chǎn)生自發(fā)性骨折。肝素也可引起皮疹、藥熱等過敏反應。肝、腎功能不全，有出血素質(zhì)、消化性潰瘍、嚴重高血壓患者、孕婦都禁用。

香豆素類香豆素類 是一類含有4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，口服參與體內(nèi)代謝才發(fā)揮抗凝作用，故稱口服抗凝藥。有雙香豆素（dicoumarol）、華法林（warfarin,芐丙酮香豆素）和醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）等。它們的藥理作用相同。

藥理作用香豆素類是維生素K拮抗劑，在肝臟抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止維生素K的反復利用，影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。對已形成的上述因子無抑制作用，因此抗凝作用出現(xiàn)時間較慢。一般需8～12小時后發(fā)揮作用，1～3天達到高峰，停藥后抗凝作用尚可維持數(shù)天。雙香豆素抗凝作用慢而持久，持續(xù)4～7天。華法林作用出現(xiàn)較快，持續(xù)2～5天。

體內(nèi)過程華法林口服吸收完全，1小時后血漿中即能測到，2～8小時達高峰。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%。t1/2為10～60小時。主要在肝及腎中代謝。雙香豆素吸收不規(guī)則。與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%。t1/2為10～30小時。醋硝香豆素t1/2 為8小時，還原型代謝產(chǎn)物仍有抗凝作用，t1/2為20小時。

臨床應用用途與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展。也可作為心肌梗塞輔助用藥?？诜行?，作用時間較長。但作用出現(xiàn)緩慢，劑量不易控制。也用于風濕性心臟病、髖關(guān)節(jié)固定術(shù)、人工置換心臟瓣膜等手術(shù)后防止靜脈血栓發(fā)生。

不良反應劑量應根據(jù)凝血酶原時間控制在25～30秒（正常值12秒）進行調(diào)節(jié)。過量易發(fā)生出血，可用維生素K對抗，必要時輸新鮮血漿或全血。禁忌證同肝素。其他不良反應有胃腸反應、過敏等。

藥物相互作用①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素抑制腸道細菌，使體內(nèi)維生素K含量降低，可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝藥酶，口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。

其他香豆素類阿哌沙班

阿哌沙班是一個口服、直接的凝血因子Xa活性位點抑制劑，直接結(jié)合于Xa因子的活性位點，通過減少凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶而產(chǎn)生抗凝和抗栓作用，從而減少凝血酶引起的凝血系統(tǒng)活化和血小板活化。無論Xa因子是與纖維蛋白凝塊還是與凝血酶原結(jié)合，阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結(jié)合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產(chǎn)生，并抑制血栓形成。該藥物由百時美施貴寶與輝瑞公司共同研發(fā)3。