[科普中國]-吡美莫司

吡美莫司（Pimecrolimus）化學(xué)名稱為（1R，9S，12S，13R， 14S，17R，18E，21S，23S，24R， 25S，27R）-12-[（1E）-2-[（1R，3R， 4S）-4-氯-3-甲氧基環(huán)己基] -1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19， 21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，白色結(jié)晶粉末，分子式為C43H68NO11Cl，分子量為810.47。 密度為1.19，沸點(diǎn)為866.1oC at 760 mmHg。

化合物簡介基本信息中文名稱：吡美莫司

中文別名：匹美克莫司

英文名稱：Pimecrolimus

英文別名：ASM 981;SDZ-ASM 981;Elidel;Picrolimus;Elidel,SDZ-ASM-981;

CAS號：137071-32-0

分子式：C43H68ClNO11

分子量：810.45300

結(jié)構(gòu)式：

精確質(zhì)量：809.448001

PSA：158.13000

LogP：5.65730

物化性質(zhì)外觀與性狀：白色結(jié)晶粉末

密度：1.19

沸點(diǎn)：866.1oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：477.6oC

折射率：1.543

蒸汽壓：5.44E-35mmHg at 25°C1

化合物相關(guān)藥品說明藥品名稱：【通用名稱】 吡美莫司乳膏

【商品名稱】 愛寧達(dá)? Elidel

【英文名稱】 Pimecrolimus Cream

【漢語拼音】 Bi Mei Mo Si Ru Gao2

成份：本品主要成份為吡美莫司，其化學(xué)名稱為（1R，9S，12S，13R， 14S，17R，18E，21S，23S，24R， 25S，27R）-12-[（1E）-2-[（1R，3R， 4S）-4-氯-3-甲氧基環(huán)己基] -1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19， 21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04.9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮
分子式為C43H68NO11Cl
分子量為810.47
每克1% 愛寧達(dá)? 乳膏含10mg 吡美莫司，賦形劑為白色，含苯甲醇、十六醇、檸檬酸、單甘油酯和甘油二酯、油醇、丙二醇、十八烷基硫酸鈉、氫氧化鈉、十八醇、甘油三酯和水。2

所屬類別：化藥及生物制品 >> 皮膚科用藥 >> 其他皮膚科用藥2

性狀：本品為白色乳膏。

藥理作用：吡美莫司是親脂性抗炎性的子囊霉素巨內(nèi)酰胺的衍生物，可細(xì)胞選擇性地抑制前炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放。吡美莫司與macrophilin-12 有高親和性，能抑制鈣依賴性磷脂酶神經(jīng)鈣蛋白。因此，能阻斷T 細(xì)胞內(nèi)的炎癥細(xì)胞因子的合成。

在皮膚炎癥的動物模型中，局部或系統(tǒng)性用藥后，吡美莫司表現(xiàn)出強(qiáng)抗炎活性。在過敏性接觸性皮炎的豬模型中，外用吡美莫司與強(qiáng)效皮質(zhì)類固醇激素作用相當(dāng)。與皮質(zhì)類固醇激素不同，吡美莫司不引起豬的皮膚萎縮，也不影響鼠皮膚的郎格罕斯細(xì)胞。2

毒理研究：**遺傳毒性：**Ames 試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤L5178Y分析、中國倉鼠V79 細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠微核試驗(yàn)均未見本品有致突變或致裂變的潛在危險(xiǎn)。

**生殖毒性：**大鼠生殖毒性試驗(yàn)中，口服劑量達(dá)到490mg/m2/天時(shí)，觀察到輕微的母體毒性、發(fā)情周期紊亂、植入后流產(chǎn)和窩仔數(shù)減少現(xiàn)象。該劑量水平相應(yīng)的外推平均AUC0-24h為1448ng·h/ml(相當(dāng)于成人患者最大暴露量的至少63 倍)。在劑量水平達(dá)到110mg/m2/天， 對生殖能力沒有影響。該劑量水平相應(yīng)的外推平均AUC0-24h為465ng·h/ml (相當(dāng)于成人患者最大暴露量的至少20 倍)。兔口服生殖毒性試驗(yàn)中， 在劑量水平達(dá)72mg/m2/天時(shí)，觀察到了母體毒性，但沒有胚胎毒性或致畸性。該劑量水平相應(yīng)的外推平均AUC0-24h 為147ng·h/ml(相當(dāng)于成人患者最大暴露量的至少6 倍)。

一項(xiàng)經(jīng)皮給藥生殖毒性試驗(yàn)中，大鼠及兔分別給予最大劑110mg/m2/天以用藥劑量36mg/ m2/天時(shí)，沒有觀察到對母鼠或胎鼠的毒性作用。對于兔而言，該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h 為24.8ng·h/ml。對于大鼠，不能計(jì)算出AUC。

**致癌性：**一項(xiàng)為期2年的大鼠經(jīng)皮給藥致癌性試驗(yàn)中，使用1% 吡美莫司乳膏劑量達(dá)到實(shí)際應(yīng)用最高劑量110mg/m2/天時(shí)，沒有觀察到皮膚或全身性致癌作用。該劑量的平均AUC0-24h為125ng· h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的3.3倍)。在使用吡美莫司酒精溶液的小鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中，達(dá)到最大劑量12mg/m2/天時(shí)，沒有觀察到皮膚或其他器官腫瘤發(fā)生率增加。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為1040ng·h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的27 倍)。

在使用1% 吡美莫司乳膏的裸鼠皮膚致癌性試驗(yàn)中， 最大劑量達(dá)到30mg/ m2/天時(shí)，與賦形劑處理的動物相比，沒有觀察到光化致癌作用。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h為2100ng·h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的55 倍)。

在小鼠口服致癌性試驗(yàn)中， 劑量達(dá)到135mg/ m2/天時(shí)，與對照組相比，淋巴瘤發(fā)生率增加了13%，被認(rèn)為與免疫抑制作用有關(guān)。該劑量相應(yīng)的平均AUC0-24h 為9821ng·h/ml (相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的258 倍)。劑量為45mg/m2/天， 相應(yīng)的平均AUC0-24h為5059ng·h/ml 時(shí)(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的133 倍)，沒有發(fā)現(xiàn)對免疫系統(tǒng)的影響或淋巴瘤發(fā)生。

在大鼠口服致癌性試驗(yàn)中， 劑量達(dá)到110mg/m2/天時(shí)，沒有觀察到致癌作用。該劑量超過了最大耐受劑量，其相應(yīng)的平均AUC0-24h 為1550ng·h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的41倍)。

在為期39 周的猴口服毒性試驗(yàn)中，以15mg/kg/天的劑量開始給藥時(shí)，觀察到了劑量相關(guān)的IRLD （免疫抑制相關(guān)的淋巴增生障礙）。IRLD 與淋巴隱病毒(LCV) 和其他機(jī)會性感染有關(guān)。該劑量水平相應(yīng)的平均AUC0-24h為1193ng·h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的31 倍) 。在45mg/kg/天的劑量水平，相應(yīng)的平均AUC0-24h 為3945ng·h/ml(相當(dāng)于臨床試驗(yàn)中所觀察到兒童患者最大暴露量的104 倍)，出現(xiàn)了IRLD，且伴有死亡/瀕死、進(jìn)食和體重減少、繼發(fā)于藥物相關(guān)免疫抑制作用病理改變。停止給藥后，可觀察到動物康復(fù)和/或至少部分病癥逆轉(zhuǎn)。2

藥代動力學(xué)：**動物實(shí)驗(yàn)資料：**在小型豬單次皮膚給藥（半封包22 小時(shí)）后，吡美莫司的生物利用度是0.03%。在皮膚用藥部位，藥物活性成分相關(guān)物質(zhì)的量（幾乎為吡美莫司原型），持續(xù)10天沒有明顯改變。

**人體研究資料：**成人的吸收情況，對12 名患有異位性皮炎的病人（成人）進(jìn)行了吡美莫司系統(tǒng)吸收情況的研究，患者每日使用吡美莫司乳膏兩次，為期3 周。受累皮膚面積（BSA）范圍為15-59%。77.5%的吡美莫司血藥濃度低于0.5ng/ml，99.8 %的吡美莫司血藥濃度低于1ng/ml。僅見于在一名患者吡美莫司的最高血濃度為1.4ng/ml。

40名成人患者使用吡美莫司乳膏治療1 年，基線狀態(tài)時(shí)受累皮膚面積為14－62%，98%的患者吡美莫司血濃度低于0.5ng/ml。測得的最高血濃度為0.8ng/ml，僅見于治療第6 周的兩名患者。此后，在12個(gè)月的治療中，任何一名患者的血濃度都沒有升高。在8 名成人異位性皮炎患者中對AUC水平進(jìn)行了定量，AUC(0-12 小時(shí))的值為2.5-11.4ng·h/ml。

兒童的吸收情況：在58名年齡為3個(gè)月至14歲的兒科病人中進(jìn)行了吡美莫司的系統(tǒng)吸收情況的研究，患者受累皮膚面積為10-92%，使用吡美莫司乳膏，每日兩次，為期3周，其中5名患者因而治療達(dá)1 年。
在此組患者中，吡美莫司血濃度持續(xù)較低，且與皮疹的面積或治療時(shí)間無關(guān)。血藥濃度變化范圍與成人患者相似。大約60%的血液樣本低于0.5ng/ml， 97%的血液樣本低于2ng/ml。最高的血濃度為2.0ng/ml，出現(xiàn)在兩名兒童患者，年齡為8 個(gè)月至14 歲。

在嬰兒（年齡為3-23 個(gè)月），所觀察到的最高的血濃度為2.6ng/ml，僅見于一名患者。在5 名治療時(shí)間長達(dá)1 年的兒童中，血藥濃度持續(xù)較低(最高的血濃度為1.94ng/ml，僅見于一名患者）。在12 個(gè)月的治療期間，每個(gè)患者的血藥濃度都沒有升高。

8名年齡為2-14歲的患者，AUC（0-12 小時(shí)）范圍為5.4-18.8ng·h/ml。AUC 變化范圍在受累面積小于40%的患者和受累面積大于等于40%的患者相當(dāng)。

在臨床藥理學(xué)研究中，治療的最大體表面積為92%，在III期臨床試驗(yàn)中治療的最大體表面積至100%。2

分布、代謝和排泄

與皮膚選擇性一致，吡美莫司外用后血濃度非常低。因此，局部用藥后，無法測定吡美莫司的代謝。
健康受試者單次口服放射標(biāo)記的吡美莫司后，原型吡美莫司為血中主要活性成分，另有許多具有中等極性的次要代謝產(chǎn)物，可能是氧- 脫甲基化和氧化產(chǎn)物。

活性物質(zhì)相關(guān)的放射性物質(zhì)主要通過糞便排出（78.4%），只有一小部分(2.5%)通過尿液排出?？偟钠骄派湫晕镔|(zhì)檢測率是80.9%。

尿液中檢測不到原藥，糞便中僅有不足9% 的放射性物質(zhì)是原型吡美莫司。

在人皮膚的體外研究中未發(fā)現(xiàn)吡美莫司的代謝。2

適應(yīng)癥：適用于無免疫受損的2 歲及2歲以上輕度至中度異位性皮炎（濕疹）患者。

●短期治療疾病的體征和癥狀。

●長期間歇治療，以預(yù)防病情加重。2

用法用量：吡美莫司乳膏應(yīng)由對異位性皮炎局部用藥治療有臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開據(jù)處方。
臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果支持吡美莫司乳膏用于長期間歇治療可長達(dá)12個(gè)月。

如果用藥6 周后病情仍然沒有緩解，或疾病有加重，應(yīng)停用吡美莫司乳膏，并考慮采用其它治療方法。2 成人患者

在受累皮膚局部涂一薄層吡美莫司乳膏，每日兩次，輕柔地充分涂擦患處。每處受累皮膚都應(yīng)上藥，直至皮疹消退，方可停藥。2

吡美莫司乳膏可用于全身皮膚的任何部位，包括頭面部、頸部和擦破的部位，但不能用于粘膜。吡美莫司乳膏不宜用于封包療法（見【注意事項(xiàng)】）。

在長期應(yīng)用吡美莫司乳膏治療異位性皮炎（濕疹）時(shí)，應(yīng)在癥狀和體征一出現(xiàn)時(shí)即外用吡美莫司乳膏，以預(yù)防病情加劇。吡美莫司乳膏應(yīng)每日外用兩次直到癥狀和體征消失。停藥后若癥狀和體征再次出現(xiàn)，應(yīng)立即重新開始使用吡美莫司乳膏，以預(yù)防病情加重。

應(yīng)用吡美莫司乳膏后，可立即使用潤膚劑。

由于吡美莫司乳膏吸收量很少，對每日用藥量、用藥面積或治療持續(xù)時(shí)間沒有限制。2

兒童患者

兒童（2-11歲）和青春期患者（12-17歲）的用藥劑量和方法與成人相同。
在有進(jìn)一步的相關(guān)資料支持前，2 歲以下兒童不建議用吡美莫司乳膏治療。2

老人患者

異位性皮炎（濕疹）很少發(fā)生于65 歲及65 歲以上的患者。在吡美莫司乳膏臨床中，這個(gè)年齡組的患者數(shù)量不夠多，尚不能確定他們的治療反應(yīng)是否與年輕患者相同。2

不良反應(yīng)：最常見的不良事件是局部用藥反應(yīng)，研究報(bào)告顯示，吡美莫司乳膏治療組的發(fā)生率為19% 的患者，對照組為16%。不良反應(yīng)通常發(fā)生于治療早期，一般為輕度或中度，持續(xù)時(shí)間短。

發(fā)生率估計(jì)：很常見（≥ 1 /10）；常見（≥1/100，