[科普中國]-西羅莫司

西羅莫司（sirolimus）黃色固體，分子式為C51H79NO13，分子量為914.17200，密度為1.182 g/cm3，熔點(diǎn)為183-185°C，沸點(diǎn)為973.017oC at 760 mmHg，閃點(diǎn)為542.261oC，折射率為1.55。

化合物簡介概況西羅莫司是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑,為白色固體結(jié)晶，熔點(diǎn)為183-185℃，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。早在20世紀(jì)70年代就被研發(fā)出來，起初被作為低毒性的抗真菌藥物,1977年發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制作用,1989年開始把RAPA作為治療器官移植的排斥反應(yīng)的新藥進(jìn)行試用,從動物實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用的效果看，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。現(xiàn)在經(jīng)常作為維持移植器官免疫能力的藥物（特別是腎移植），以減緩器官移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng),然而科學(xué)家近期發(fā)現(xiàn)它另外一種用途：可用于治療阿爾茨海默癥(老年性癡呆)。令他們頗感興趣的是，雷帕霉素的主要成分也存在于復(fù)活島隔離土壤中的細(xì)菌產(chǎn)物，最新實(shí)驗(yàn)表明該物質(zhì)施用在實(shí)驗(yàn)老鼠患體上可起到恢復(fù)識記缺陷能力。1

基本信息中文名稱：西羅莫司

中文別名：雷帕霉素

英文名稱：sirolimus

英文別名：RPM; RAPA; Rapamycin (Sirolimus); RAPAMUNE; Rapamycin/Sirolimus;

CAS號：53123-88-9

MDL號：MFCD00867594

RTECS號：VE6250000

PubChem號：24899339

分子式：C51H79NO13

分子量：914.17200

精確質(zhì)量：913.55500

PSA：195.43000

LogP：6.11850

物化性質(zhì)外觀與性狀：黃色固體

密度：1.182 g/cm3

熔點(diǎn)：183-185°C

沸點(diǎn)：973.017oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：542.261oC

折射率：1.55

穩(wěn)定性：Stable if stored as directed.

儲存條件：-20oC2

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)1、 疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：6

2、 氫鍵供體數(shù)量：3

3、 氫鍵受體數(shù)量：13

4、 可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：6

5、 互變異構(gòu)體數(shù)量：15

6、 拓?fù)浞肿訕O性表面積（TPSA）：195

7、 重原子數(shù)量：65

8、 表面電荷：0

9、 復(fù)雜度：1760

10、 同位素原子數(shù)量：0

11、 確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：15

12、 不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0

13、 確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：4

14、 不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0

15、 共價(jià)鍵單元數(shù)量：13

用途一種新型高效的免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。2

相關(guān)藥品說明書信息發(fā)現(xiàn)歷史西羅莫司（又名“雷帕霉素”）是科學(xué)家于1975年首次從智利復(fù)活節(jié)島的土壤中發(fā)現(xiàn)的一種由土壤鏈霉菌分泌的次生代謝物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于“三烯大環(huán)內(nèi)酯類”化合物。由于雷帕霉素發(fā)酵收得率較低及提取工藝較復(fù)雜等因素，該產(chǎn)品直到1999年方由美國家用化學(xué)品公司開發(fā)上市，并隨后在歐美十幾個(gè)國家陸續(xù)上市。

當(dāng)時(shí)美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)雷帕霉素的適應(yīng)癥并非是抗菌素而是“免疫抑制劑”。這是因?yàn)槔着撩顾卦谂R床試驗(yàn)中顯示出強(qiáng)大的免疫抑制作用，它可代替已有30多年臨床史的環(huán)孢素。而且與環(huán)孢素相比，雷帕霉素口服液的劑量更小（每次僅需服2～3mg）、抗排異作用更強(qiáng)，且副作用更少，故雷帕霉素自上市以后，迅速成為世界各地器官移植者的常用口服免疫抑制劑。

分類名稱化藥及生物制品 >> 影響免疫功能的藥物 >> 免疫抑制劑 >> 其他免疫抑制劑

藥品英文名Sirolimus

藥品別名雷帕霉素、Rapamycin、RAPAMUNE、RAPMIC

藥物劑型性狀：為白色結(jié)晶狀固體，難溶于水，可溶于甲醇、乙醚、丙酮、氯仿等有機(jī)溶劑。

制劑：口服液：1mg/ml。片劑：每片1mg。4

藥理毒理：作用機(jī)制西羅莫司抑制由抗原和細(xì)胞因子（白介素[IL]-2、IL-4 和IL-15）激發(fā)的T 淋巴細(xì)胞的活化和增殖，此作用機(jī)制與其它免疫抑制劑截然不同。西羅莫司亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK 結(jié)合蛋白-12（FKBP-12）結(jié)合，生成一個(gè)免疫抑制復(fù)合物。此西羅莫司FKBP-12 復(fù)合物對鈣調(diào)磷酸酶的活性無影響。此復(fù)合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子（mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶）結(jié)合，并抑制其活性。此種抑制阻遏了細(xì)胞因子驅(qū)動的T 細(xì)胞的增殖，即抑制細(xì)胞周期中G1 期向S 期的發(fā)展。

實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯勘砻?，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉(zhuǎn)大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應(yīng)，并延長預(yù)致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)至停止治療后6 個(gè)月。此種免疫耐受性作用是同種抗原特異性的。

在嚙齒類動物的自身免疫疾病模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發(fā)的關(guān)節(jié)炎、自身免疫性I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、實(shí)驗(yàn)性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。5

藥效學(xué)在腎移植6 個(gè)月后低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的患者中，口服雷帕鳴?（劑量為2mg/天和5mg/天），與硫唑嘌呤或安慰劑相比，可顯著降低器官排斥的風(fēng)險(xiǎn)（見[臨床試驗(yàn)]）。15mg 的起始劑量和每日5mg 的維持劑量與6mg 的起始劑量和每日2mg 的維持劑量相比，沒有可論證的療效優(yōu)勢。應(yīng)監(jiān)測血藥濃度使西羅莫司藥物濃度保持在一個(gè)目標(biāo)濃度范圍之內(nèi)（見[用法用量]）。

毒理研究
致癌、致突變和對生育能力的損害

在小鼠和大鼠中進(jìn)行了致癌試驗(yàn)。在為期86 周的雌性小鼠試驗(yàn)中，給予30-120 倍于臨床使用劑量（2mg/天）（按體表面積校正）的西羅莫司，與對照組相比，惡性淋巴瘤在各個(gè)劑量水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著性增加。在另一個(gè)小鼠試驗(yàn)中，給予3-16 倍于臨床使用劑量（2mg/天）（按體表面積校正）的西羅莫司，與對照組相比，所有劑量組雄性小鼠的肝細(xì)胞癌和肝細(xì)胞腺瘤被認(rèn)為與西羅莫司有關(guān)。在為期104 周的大鼠試驗(yàn)中，給予劑量等于或者低于臨床使用劑量2mg/天（按體表面積校正），沒有顯著性的發(fā)現(xiàn)。

在體外微生物回復(fù)突變試驗(yàn)、中國倉鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞正向突變試驗(yàn)以及體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中，西羅莫司均無基因毒性。

在雄性和雌性大鼠中，分別給予10 倍或2 倍于臨床使用劑量2mg/天（按體表面積校正）的西羅莫司，生育能力略微降低。雄性大鼠中，有觀察到睪丸、附睪、前列腺和細(xì)精管萎縮及精子數(shù)量減少。雌性大鼠中，觀察到卵巢和子宮減小，在一試驗(yàn)中，當(dāng)停止給藥后，精子數(shù)量的減少是可逆性的。在為期4 周的猴試驗(yàn)中，靜脈給予約相當(dāng)于臨床使用劑量（按體表面積校正）的西羅莫司，發(fā)現(xiàn)睪丸的管狀衰退。5

藥代動力學(xué)：對健康志愿者、兒童患者、肝功能損害患者和腎移植患者進(jìn)行了口服后的西羅莫司藥代動力學(xué)測定。

在低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的腎移植成人患者，每日多劑量給予2mg 雷帕鳴?，與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇合用，其藥代動力學(xué)參數(shù)總結(jié)于下表：

在低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的腎移植患者中，每日2mg 西羅莫司的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）a,b

a: 在服用雷帕鳴?4 小時(shí)之前，服用環(huán)孢素。
b: 基于移植后1 個(gè)月和3 個(gè)月的數(shù)據(jù)。
c: 6 個(gè)月以后的平均Cmax。

通過LC/MS/MS 法測定腎移植患者西羅莫司血藥濃度，發(fā)現(xiàn)西羅莫司全血谷濃度與AUCτ,ss具有顯著相關(guān)性。在重復(fù)的、每天兩次給藥和未設(shè)起始負(fù)荷量的多劑量試驗(yàn)中，平均西羅莫司全血谷濃度在起始治療的6 天（達(dá)到穩(wěn)態(tài)）內(nèi)增加約2-3 倍。大部分患者（負(fù)荷量為維持劑量的3 倍時(shí)）在給藥一天內(nèi)即達(dá)到幾近血藥穩(wěn)態(tài)濃度（見[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。

吸收服用西羅莫司口服溶液后，在健康志愿者中，西羅莫司迅速吸收，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1 小時(shí)；在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2 小時(shí)。服用西羅莫司口服溶液后的西羅莫司的系統(tǒng)利用度低，約為14%。與口服溶液相比，服用片劑后西羅莫司的平均生物利用度可提高約27%。西羅莫司片劑與口服溶液不是生物等價(jià)的；但是，在2mg 水平被證明是臨床等價(jià)的（見[臨床試驗(yàn)]和[用法用量]）。在穩(wěn)定的腎移植患者中，按照3-12 mg/m 服用西羅莫司口服溶液后，西羅莫司的濃度與劑量成比例。

食物的影響：為盡可能地減少西羅莫司血藥濃度差異，雷帕鳴?應(yīng)恒定地與或不與食物同服（見[用法用量]）。在服用西羅莫司的健康志愿者中，與禁食相比，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9%的熱量來源于脂肪）可使西羅莫司總的暴露量（AUC）從23%增加至35%。根據(jù)評估的西羅莫司劑型的不同，食物對西羅莫司的Cmax的影響也不同。

西柚汁可減緩由CYP3A4 介導(dǎo)的雷帕鳴?的代謝和潛在加強(qiáng)由P-gp 介導(dǎo)的雷帕鳴?從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不可用于送服西羅莫司。

分布在穩(wěn)定的腎移植受者中，服用雷帕鳴?口服溶液后西羅莫司的血液/血漿比的平均值（±標(biāo)準(zhǔn)差）為36±18，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積（Vss/F）的平均值為12±8 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（約92%）。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。

代謝西羅莫司為CYP3A4和P-gp的作用底物。西羅莫司可被腸壁和肝臟中的CYP3A4同功酶廣泛代謝，并且可被P-gp藥物流出泵從小腸上皮細(xì)胞逆轉(zhuǎn)運(yùn)至腸腔。CYP3A4和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司的濃度。CYP3A4和P-gp的誘導(dǎo)劑可降低西羅莫司的濃度（見[注意事項(xiàng)] – 警告和[藥物相互作用]）。西羅莫司經(jīng)O-去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個(gè)主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達(dá)總活性的90%以上。

排泄健康志愿者中單劑量服用[14C]標(biāo)記的西羅莫司口服溶液后，放射活性的大部分（91%）出現(xiàn)在糞便中，僅少量（2.2%）經(jīng)尿排泄。穩(wěn)定的腎移植患者，多劑量給藥后的末端消除半衰期（t1/2）的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差估計(jì)為62±16 小時(shí)。

下表為在III 期臨床試驗(yàn)中觀察到的西羅莫司血藥濃度（色譜法測得的數(shù)值）見（[臨床試驗(yàn)]）

特殊人群的藥代動力學(xué)肝功能損害：分別給予肝功能正常的志愿者和按Child-Pugh 分級為A 型（輕度）、B 型（中度）和C 型（重度）的肝功能損害患者單劑量西羅莫司。與肝功能正常組的數(shù)據(jù)相比，輕度、中度和重度肝功能損害組的西羅莫司的AUC 值，分別高出43%、94%和189%， Cmax 均值沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差別。隨著肝功能損害的嚴(yán)重程度的增加，西羅莫司的平均半衰期也平穩(wěn)增加，而西羅莫司的單位體重清除率的平均值降低。

輕至中度肝功能損害患者雷帕鳴?的維持劑量應(yīng)減少約1/3，重度肝功能損害患者減少大約1/2（見[用法用量]）。在輕、中和重度肝功能損害患者中，無需對雷帕鳴?的負(fù)荷劑量進(jìn)行調(diào)整。所有肝功能損害患者均需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測（見[用法用量]）。

腎功能損害：腎功能損害對于西羅莫司的藥動學(xué)的影響尚不清楚。但在腎功能正常的受試者中，本品或其代謝物從腎臟排泄極少（2.2%）。腎功能損害患者也無需對雷帕鳴?的負(fù)荷量和維持量進(jìn)行調(diào)整（見[用法用量]）。

兒童：西羅莫司的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)來源于在兒童腎移植患者中進(jìn)行的濃度監(jiān)測下給藥試驗(yàn)，這些兒童患者同時(shí)接受環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇治療。其中21例服用片劑，1例服用口服溶液，其全血谷濃度目標(biāo)范圍分別為10-20 ng/mL和5-15 ng/mL。6-11歲年齡組兒童（8人）服用劑量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為1.75±0.71 mg/日 （0.064±0.018 mg/kg，1.65±0.43mg/m2），12-18歲年齡組兒童（14人）服用劑量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差為2.79±1.25mg/日（0.053±0.015 mg/kg，1.86±0.61 mg/m2）。取血液樣本做西羅莫司藥代動力學(xué)評估時(shí)，大部分（80%）兒童患者在每天一次性服用環(huán)孢素后16小時(shí)服用西羅莫司。

兒童腎移植患者的西羅莫司（多劑量，濃度監(jiān)測）的藥代動力學(xué)參數(shù)（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）a,b

a: 西羅莫司與環(huán)孢素口服溶液（改進(jìn)型）（如新山地明口服溶液）和/或膠囊（改進(jìn)型）（如新山地明軟膠囊）聯(lián)合服用。
b: 以液相色譜/串聯(lián)質(zhì)譜測定法（LC/MS/MS）檢測。
c: 口服劑量清除率用體重（kg）或體表面積（m2）修正。

靠血液透析或腹膜透析維持的穩(wěn)定的慢性腎功能衰竭兒童患者的西羅莫司（單劑量1，3，9，15mg/m2）的藥代動力學(xué)參數(shù)（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）*

*所有受試對象服用西羅莫司的口服溶液

老年患者：在西羅莫司的臨床試驗(yàn)中，無足夠量的資料證明年齡65 歲以上的患者的反應(yīng)是否與年輕患者相異。服用雷帕鳴?口服溶液或者片劑后，年齡65 歲以上的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數(shù)值與年齡在18-65 歲的成人人群的數(shù)值相近。

性別：男性西羅莫司清除率比女性低12%；男性的半衰期明顯長于女性，分別為 72.3 小時(shí)和61.3 小時(shí)。不需要按性別調(diào)整劑量。

種族：在使用西羅莫司口服溶液或片劑和環(huán)孢素口服溶液（改進(jìn)型）（如新山地明口服溶液）和/或環(huán)孢素膠囊（改進(jìn)型）（如新山地明軟膠囊）（見[臨床試驗(yàn)]）III 期臨床試驗(yàn)中，在移植后6 個(gè)月內(nèi)，黑人患者（n=190）與非黑人患者（n=852）之間的平均西羅莫司谷濃度無顯著差異。

在一項(xiàng)開放、非隨機(jī)、多中心、連續(xù)性臨床研究中對西羅莫司的全血谷濃度進(jìn)行了評價(jià)，該研究在首次接受異體腎移植的中國成年患者中進(jìn)行，患者在接受 3個(gè)月的西羅莫司聯(lián)合 CsA誘導(dǎo)治療后，進(jìn)行 CsA減量（階段 I）或 CsA停藥（階段 II）?？偗煶涕L達(dá) 12個(gè)月。根據(jù)方案，在本研究中對西羅莫司的劑量進(jìn)行調(diào)整，以保持全血谷水平在前 3個(gè)月內(nèi)保持在 6～12 ng/mL，并對 CsA的劑量進(jìn)行調(diào)整，使全血谷水平在前 3個(gè)月內(nèi)保持于 125～250 ng/mL。對西羅莫司的劑量進(jìn)行調(diào)整，使全血谷濃度水平在本研究的階段 I及其后維持于 6～12 ng/mL，并在本研究階段 II的第 4～6個(gè)月保持于 12～20 ng/mL、第 7～12個(gè)月保持于 10～20 ng/mL。對 CsA的劑量進(jìn)行調(diào)整，使全血谷水平在研究第 I階段第 4個(gè)月結(jié)束時(shí)保持于 50～100 ng/mL；在研究第 2階段中，每周將 CsA劑量減少約25%，使其在第 4個(gè)月結(jié)束時(shí)停用。在研究階段 I中，以平均日劑量 2.1mg進(jìn)行給藥時(shí)觀察到的西羅莫司平均全血谷濃度在 1個(gè)月時(shí)達(dá)到最大值（9.31ng/mL），此后西羅莫司的平均血谷水平維持于8.30～8.69ng/mL之間。在研究階段 II中，以平均劑量 2.8mg進(jìn)行給藥時(shí)觀察到的西羅莫司平均血谷濃度在 3個(gè)月時(shí)達(dá)到最大值（10.72ng/mL），此后西羅莫司的平均血谷水平維持于 8.53～10.33ng/mL之間。對本研究中 112名患者的 804個(gè)西羅莫司血谷濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行群體藥代動力學(xué)分析，表觀口服清除率和表觀分布容積的平均值（%CV）分別估計(jì)為 10.1L/h（23.8%）和 3670L（56.7%）。西羅莫司日劑量、西羅莫司血谷濃度和 CsA血谷濃度的中位值（范圍）分別為 2.0 (0.5～6.0) mg、8.25(1.5～30.6) ng/mL和 104 (0～508) ng/mL。在本研究中，西羅莫司日劑量、西羅莫司血谷濃度和 CsA血谷濃度的平均值（± SD）分別為 2.64 ± 1.07 mg、8.83 ± 3.69 ng/mL和 126 ± 110 ng/mL。

使用西羅莫司 1mg片劑對中國穩(wěn)定異體腎移植成年患者（n=24）進(jìn)行每日一次個(gè)體化治療劑量（1～4mg/日）給藥后，結(jié)果顯示與食物或合并用藥一起使用或不一起使用時(shí)，西羅莫司的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)特征相當(dāng)。在使用 CsA作為合并用藥的患者中觀察到的穩(wěn)態(tài) CsA血谷濃度水平范圍為約 30至 110 ng/mL。在本研究中，在合并使用和未合并使用 CsA治療的患者中未發(fā)現(xiàn)西羅莫司 PK 有明顯差異。在所有研究受試者中，觀察到的西羅莫司穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)結(jié)果總結(jié)于下表之中。

中國穩(wěn)定異體腎移植患者中，每日一次個(gè)體化口服劑量的西羅莫司給藥 后穩(wěn)態(tài)西羅莫司藥代動力學(xué)結(jié)果5

適應(yīng)證西羅莫司適用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。推薦對所有接受西羅莫司治療的患者進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測。5

用法用量西羅莫司僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。

根據(jù)不穩(wěn)定的西羅莫司血藥濃度頻繁調(diào)整西羅莫司劑量有可能導(dǎo)致用藥過量或用藥不足，因?yàn)槲髁_莫司的半衰期較長。一旦西羅莫司的維持劑量被調(diào)整，患者至少應(yīng)在新的維持劑量下堅(jiān)持服用7~14天，然后再在血藥濃度監(jiān)測下進(jìn)行進(jìn)一步的劑量調(diào)整。在大部分患者中，劑量調(diào)整可以依據(jù)簡單比例計(jì)算：新的西羅莫司劑量=當(dāng)前的劑量×（目標(biāo)血藥濃度/當(dāng)前血藥濃度）。當(dāng)需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時(shí)，可考慮在新的維持劑量基礎(chǔ)上給予一劑負(fù)荷劑量：西羅莫司負(fù)荷劑量=3×（新的維持劑量－當(dāng)前維持劑量）。西羅莫司的最大給予劑量不可超過 40mg/日。如果估計(jì)西羅莫司一日的服用劑量由于額外的一劑負(fù)荷劑量而超過 40mg，可將負(fù)荷劑量在兩天以上給予。服用負(fù)荷劑量后，西羅莫司的谷濃度至少應(yīng)在 3～4天后進(jìn)行監(jiān)測。

已證明 2mg西羅莫司口服溶液與 2mg西羅莫司片臨床等價(jià)，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的西羅莫司口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價(jià)性尚不可知（見 【藥代動力學(xué)】）。

為使西羅莫司的吸收差異降至最小，本藥應(yīng)恒定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導(dǎo)的西羅莫司的代謝和潛在加強(qiáng)由 P-糖蛋白（P-gp）介導(dǎo)的西羅莫司從小腸上皮細(xì)胞向腸腔的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，因而不可用于送服西羅莫司。

低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者西羅莫司與環(huán)孢素合用：對于新腎移植受者，建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。首次應(yīng)服用西羅莫司的負(fù)荷量，即維持量的 3倍劑量。對腎移植患者的建議負(fù)荷量為 6 mg，維持量為 2 mg/日。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標(biāo)范圍之內(nèi)，應(yīng)監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗(yàn)中所用負(fù)荷量為 15 mg和維持量為 5 mg/日是安全有效的，但對于腎移植患者，2 mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用西羅莫司口服溶液 2 mg的患者，其總體的安全性優(yōu)于每日服用西羅莫司口服溶液 5 mg的患者。

血藥濃度監(jiān)測

當(dāng)改變西羅莫司劑量時(shí)，以及在同服 CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑期間，建議對所有患者，尤其是那些可能出現(xiàn)藥物代謝變化、13 歲或以上但體重低于 40 kg 以及肝損傷患者進(jìn)行西羅莫司谷濃度監(jiān)測。（見 【藥物相互作用】）

血藥濃度監(jiān)測不應(yīng)作為調(diào)整西羅莫司劑量的唯一依據(jù)。應(yīng)仔細(xì)觀察臨床體征/癥狀、組織活檢和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)

對于按 1mg置換 1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監(jiān)測全血谷濃度 1或 2周，以保證血谷濃度在推薦的目標(biāo)范圍內(nèi)。

當(dāng)與環(huán)孢素合用時(shí)，西羅莫司血谷濃度應(yīng)保持在一個(gè)目標(biāo)濃度范圍之內(nèi)（見 【臨床試驗(yàn)】和【藥代動力學(xué)】）。

在聯(lián)合服用環(huán)孢素的對照臨床試驗(yàn)（試驗(yàn) 1和 2）中，移植后 12個(gè)月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度（以色譜法測定值表示），2mg/日治療組約為 7.2 ng/mL（3.6～11.2 ng/mL[10%-90%區(qū)間]），5mg/日治療組約為 13.6 ng/mL（8.0～22.4 ng/mL[10%～90%區(qū)間]）。（所有報(bào)道的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經(jīng)轉(zhuǎn)換為色譜法所測值。）

一項(xiàng)在 24名中國腎移植后腎功能穩(wěn)定成年患者中進(jìn)行的臨床藥理學(xué)研究中，使用西羅莫司 1mg片劑進(jìn)行每日一次個(gè)體化治療劑量給藥后，對西羅莫司的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)特征進(jìn)行了評價(jià)。使用色譜法進(jìn)行測定，西羅莫司標(biāo)準(zhǔn)劑量（2mg/日）平均穩(wěn)態(tài)血谷濃度大約為 7.1ng/mL(范圍 4.2～9.6ng/mL[10%～90%]）。

劑量調(diào)整低體重患者

年齡在 13歲及以上但體重不超過 40 kg的患者的起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積調(diào)整至 1 mg/m 2 /日。負(fù)荷劑量應(yīng)調(diào)整至 3 mg/m 2 。

肝功能損害患者

建議肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約 1/3 至 1/2。西羅莫司的負(fù)荷劑量不需要調(diào)整。對于肝功能損害患者，建議監(jiān)測西羅莫司的血谷濃度。
腎功能損害患者
不需要調(diào)整西羅莫司的負(fù)荷劑量。不需要因?yàn)槟I功能損害而調(diào)整劑量。

兒童用藥在 13歲以下兒童患者中西羅莫司的安全性和療效尚未確定。

已經(jīng)在 13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了西羅莫司的安全性及有效性的研究。在這類 13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司已經(jīng)得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對兒童腎移植患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見【藥代動力學(xué)】

老年患者用藥不需調(diào)整劑量。5

不良反應(yīng)：最常見的不良反應(yīng)（在>10% 的患者身上出現(xiàn)）為血小板減少、貧血、發(fā)熱、高血壓、低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、尿道感染、高膽固醇血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、腹痛、淋巴囊腫、外周水腫、關(guān)節(jié)痛、痤瘡、腹瀉、疼痛、便秘、惡心、頭痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脫氫酶水平升高 (LDH)。

以下列出的不良反應(yīng)頻率包括以西羅莫司為基礎(chǔ)治療的患者報(bào)告的不良反應(yīng)?？偟膩碚f，與服用西羅莫司有關(guān)的不良事件是劑量/濃度依賴性的。不良反應(yīng)的發(fā)生率可能隨西羅莫司血藥谷濃度的升高而升高。

下述不良反應(yīng)基于臨床研究和上市后經(jīng)驗(yàn)。

在各系統(tǒng)器官分類中，將不良反應(yīng)按發(fā)生率（可能出現(xiàn)該不良反應(yīng)的患者數(shù)）高低分類列出，分類標(biāo)準(zhǔn)如下：很常見(≥ 1/10)；常見(≥ 1/100 至

在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)以嚴(yán)重程度遞減的次序排列。

多數(shù)患者都使用免疫抑制方案，該方案包含西羅莫司與其他免疫抑制劑合用。

部分不良反應(yīng)的說明在腎移植人群的維持治療方案中，將鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為西羅莫司的安全性和療效尚未明確。一項(xiàng)試驗(yàn)研究，對腎移植維持治療方案中的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為西羅莫司（目標(biāo)血藥濃度為 12～20ng/mL）的安全性和療效進(jìn)行評估。停止入選基線腎小球?yàn)V過率小于 40mL/min的患者（n=90），在這類病人中，一些嚴(yán)重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物失去功能和死亡）的發(fā)生率在西羅莫司治療組（n=60，腎移植術(shù)后中位數(shù)時(shí)間為 36個(gè)月）較高。

西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的風(fēng)險(xiǎn)。（見【注意事項(xiàng)】 -在新腎移植患者中，不使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）的免疫抑制方案）

在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，西羅莫司可能會延遲腎功能的恢復(fù)。（見[注意事項(xiàng)] - 腎功能）

曾報(bào)告出現(xiàn)局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥。

間質(zhì)性肺病

接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質(zhì)性肺病發(fā)生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高（見 【注意事項(xiàng)】 - 間質(zhì)性肺病）。
潛在病毒感染

在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，觀察到與 BK 病毒相關(guān)的腎病和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）。這種感染可能與嚴(yán)重或致命的后果相關(guān)，包括腎移植物失去功能（見【注意事項(xiàng)】- 潛在病毒感染）。
肝毒性

有肝毒性的報(bào)道，包括西羅莫司谷濃度升高（即，超過治療濃度水平）導(dǎo)致的致命性肝壞死。

愈合不良

有移植手術(shù)后愈合不良的報(bào)道，包括筋膜開裂、切口疝和吻合部位（如傷口、血管、氣道、輸尿管、膽道等）破裂。

兒童

在高免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童腎移植受者（年齡不足 18歲）中進(jìn)行的對照臨床試驗(yàn)對西羅莫司的安全性進(jìn)行了評估，此高免疫風(fēng)險(xiǎn)定義為發(fā)生一次或一次以上急性移植排斥反應(yīng)的病史，和/或存在腎活檢證實(shí)的慢性移植物腎病（見[臨床試驗(yàn)]）。與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑為基礎(chǔ)的治療相比，西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合應(yīng)用與腎功能減退（肌酐升高））、血脂異常（包括但不限于血清甘油三酯和膽固醇升高）和尿路感染等高發(fā)生率有關(guān)。既往臨床研究的治療方案（繼續(xù)使用西羅莫司和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）并非適用于成人或兒童患者。

在另外一項(xiàng)針對 20 周歲及以下腎移植患者的研究中，評估了從移植后開始的免疫抑制方案中（包含使用西羅莫司和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑以及巴利昔單抗誘導(dǎo)劑的全劑量的免疫抑制方案）逐步停用皮質(zhì)類固醇（從移植后的六個(gè)月開始）的安全性。在 274 位入選患者中，有 19 (6.9%) 位患者報(bào)告出現(xiàn)移植后淋巴組織增生性異常 (PTLD)。在移植前已知 EBV 血清反應(yīng)陰性的 89 位患者中，有 13(15.6%) 位患者出現(xiàn) PTLD。所有出現(xiàn) PTLD 的患者都不滿 18 周歲。

沒有足夠的經(jīng)驗(yàn)可以推薦在兒童和青少年身上使用西羅莫司。

可疑不良反應(yīng)報(bào)告

在藥品獲得上市許可后實(shí)行可疑不良反應(yīng)報(bào)告很重要。這樣可以繼續(xù)監(jiān)測藥品的效益/風(fēng)險(xiǎn)平衡。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)報(bào)告任何可疑不良反應(yīng)。

其它臨床經(jīng)驗(yàn)在接受西羅莫司治療的患者中還有發(fā)生精子缺乏的報(bào)道，大多數(shù)患者停用西羅莫司后會出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。

報(bào)告出現(xiàn)卵巢囊腫和月經(jīng)失調(diào)（包括閉經(jīng)和月經(jīng)過多。有癥狀的卵巢囊腫患者應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步評估。絕經(jīng)前女性的卵巢囊腫發(fā)生率可能高于絕經(jīng)后女性。在某些患者中，停用西羅莫司即可解決卵巢囊腫和月經(jīng)失調(diào)問題。

在接受西羅莫司治療的患者中已有出現(xiàn)難辨梭狀芽孢桿菌小腸結(jié)腸炎的報(bào)道。5

禁忌：本品禁用于對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或?qū)Ρ酒分腥魏纬煞葸^敏的患者。5

注意事項(xiàng)超敏反應(yīng)

與服用西羅莫司相關(guān)的超敏反應(yīng)包括過敏性/過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見 【不良反應(yīng)】）。

肝移植－死亡率增加、移植物失功及肝動脈血栓（HAT）

在一項(xiàng)對新肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加和移植物失功相關(guān)（22%%聯(lián)合組對比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對新肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT 發(fā)生率升高相關(guān)（7%%聯(lián)合組對比2%單用他克莫司組），大部份HAT 發(fā)生于移植后30 天內(nèi)，并且大多導(dǎo)致了移植物失功或死亡。

在肝移植患者中進(jìn)行了一個(gè)臨床試驗(yàn)，將在移植后 6～144個(gè)月的患者隨機(jī)分組為從鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療組和繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)治療組 。 比較發(fā)現(xiàn)，在 12 個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換組并未顯示出 GFR較基線水平明顯改善（腎小球?yàn)V過率）方面的優(yōu)越性（分別為 -4.45 mL/min和 -3.07 mL/min）。西羅莫司轉(zhuǎn)換組與 CNI 繼續(xù)組相比，該研究也沒有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期數(shù)據(jù)）的非劣效性 。 該試驗(yàn)證明，與繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在 12 個(gè)月時(shí)，西羅莫司轉(zhuǎn)換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高于 CNI 繼續(xù)組。

西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。

肺移植－氣管吻合處開裂

新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療，有病例報(bào)道發(fā)生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。

與CYP3A4和**/或P-gp****的強(qiáng)效抑制劑和誘導(dǎo)劑的相互作用**

不推薦西羅莫司與 CYP3A4和/或 P-gp的強(qiáng)效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或 CYP3A4和/或 P-gp 的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布?。┞?lián)合使用（見 [藥代動力學(xué)] - 代謝和 [藥物相互作用]）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由 CYP3A4同功酶進(jìn)行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導(dǎo)劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見 【藥物相互作用】）。

一般注意事項(xiàng)

西羅莫司僅供口服給藥。

尚未有充足臨床研究證實(shí)西羅莫司在具有高免疫風(fēng)險(xiǎn)患者使用，因此不建議在該患者群使用。

血管性水腫

服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關(guān)。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時(shí)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風(fēng)險(xiǎn)。

傷口愈合和積液

在接受西羅莫司治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報(bào)道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示， 哺乳動物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產(chǎn)生，從而影響血管生成、成纖維細(xì)胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關(guān)。應(yīng)注意手術(shù)操作以最大限度減少這一并發(fā)癥。醫(yī)學(xué)研究資料表明，體重指數(shù)（BMI）大于 30Kg/m 2 的患者，發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)增高。

在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報(bào)道， 包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對血流動力學(xué)有顯著影響的積液）。

皮膚惡性腫瘤

免疫抑制有可能增加對感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機(jī)會。因此，服用西羅莫司的患者應(yīng)通過穿著防護(hù)衣和使用高保護(hù)系數(shù)的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。

高脂血癥

在腎移植患者中的應(yīng)用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生。

在臨床試驗(yàn) 1和 2中，使用西羅莫司組與使用硫唑嘌呤或安慰劑對照組相比，發(fā)生更多的需要治療的血清總膽固醇值和血清甘油三酯值增加（見 【不良反應(yīng)】）。與安慰劑相比，使用西羅莫司組的高膽固醇血癥（43%～46%）和高甘油三酯血癥（45%～57%）的發(fā)生率增加。

有臨床意義的高脂血癥在腎移植患者中有較高的發(fā)生率。因而在開始給予包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療前，對已患有高脂血癥的患者應(yīng)仔細(xì)地權(quán)衡利弊。同樣，對于患有嚴(yán)重頑固性高脂血癥的患者，應(yīng)重新評估繼續(xù)西羅莫司治療的風(fēng)險(xiǎn)/益處。

所有服用西羅莫司的患者應(yīng)該用實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測高脂血癥的發(fā)生，一旦發(fā)生高脂血癥，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如飲食控制、鍛煉和降脂藥物（如全美膽固醇教育計(jì)劃指南所列）。

在接受西羅莫司+環(huán)孢素或撤除環(huán)孢素后接受西羅莫司患者的臨床試驗(yàn)中，高達(dá) 90%的患者需要使用降脂藥物（如他汀類、貝特類）來治療高脂血癥和高膽固醇血癥。盡管進(jìn)行了降脂治療，仍然有 50%患者的空腹血清膽固醇水平>240 mg/dL且甘油三酯水平高于推薦目標(biāo)水平。同時(shí)服用西羅莫司和 HMG-CoA還原酶抑制劑導(dǎo)致發(fā)生不良事件，如 CPK 升高 （3%）, 肌痛（6.7%）和橫紋肌溶解（