[科普中國(guó)]-尼妥珠單抗

尼妥珠單抗（Nimotuzumab），是我國(guó)第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物，商品名為泰欣生，臨床上主要試用于與放療聯(lián)合治療表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 表達(dá)陽(yáng)性的III/IV期鼻咽癌。

概況腫瘤分子靶向治療取得新進(jìn)展

中國(guó)第一個(gè)人源化單抗藥物泰欣生療效顯著

相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間，中國(guó)的靶向藥物市場(chǎng)主要被外國(guó)進(jìn)口藥物所壟斷，2008年，我國(guó)第一個(gè)用于治療惡性腫瘤的功能性單抗藥物泰欣生（尼妥珠單抗）獲準(zhǔn)上市，首次打破了國(guó)外壟斷。

EGFR在多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達(dá)，如頭頸癌、肺癌、結(jié)直腸癌中，都存在EGFR過(guò)度表達(dá)現(xiàn)象。EGFR的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的高侵襲力、高轉(zhuǎn)移性及不良預(yù)后高度相關(guān)。泰欣生（尼妥珠單抗，Nimotuzumab），是全球第一個(gè)以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為靶點(diǎn)的單抗藥物，中國(guó)第一個(gè)治療惡性腫瘤的人源化單克隆抗體。泰欣生能夠競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻斷由EGFR與其介導(dǎo)的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)放化療療效。

目前，泰欣生已在中國(guó)、美國(guó)、德國(guó)、加拿大、日本、古巴、印度等20個(gè)國(guó)家進(jìn)行多項(xiàng)臨床研究，正在開(kāi)展或已經(jīng)完成的臨床試驗(yàn)約100余項(xiàng)，已入組患者近5000例，包括泰欣生聯(lián)合放療、化療治療鼻咽癌、頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。臨床研究證實(shí)，患者疾病控制率高，生存獲益顯著，不良反應(yīng)輕微，具有很高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

適應(yīng)癥試用于與放療聯(lián)合治療表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 表達(dá)陽(yáng)性的III/IV期鼻咽癌。

規(guī)格50mg/瓶 (10mL)。

用法用量將兩瓶 (100mg) 尼妥珠單抗注射液稀釋到250mL生理鹽水中，靜脈輸液給藥，給藥過(guò)程應(yīng)持續(xù)60分鐘以上。在給藥過(guò)程中及給藥結(jié)束后1小時(shí)內(nèi)，需密切監(jiān)測(cè)患者的狀況。首次給藥應(yīng)在放射治療的第一天，并在放射治療開(kāi)始前完成。之后每周給藥1次，共8周，患者同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)的放射治療1。

不良反應(yīng)在中國(guó)進(jìn)行的晚期鼻咽癌II期臨床試驗(yàn)中，共有137例晚期鼻咽癌患者入組，試驗(yàn)組70例用藥，尼妥珠單抗注射液每周給藥1次，每次100mg，共8周。與本品相關(guān)的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度發(fā)熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹，見(jiàn)表1：

在古巴、德國(guó)、加拿大等國(guó)家進(jìn)行了本品單藥或聯(lián)合放化療治療頭頸部腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)。尼妥珠單抗的劑量范圍為100-400mg/次，用藥1-6次，其中86.5%的患者用藥6次，每周1次?；颊咂骄挲g55歲（20-75歲），男性57例，女性32例，共89例。與藥物相關(guān)的常見(jiàn)和罕見(jiàn)不良反應(yīng)詳見(jiàn)表2和表3，其中I、II級(jí)不良反應(yīng)占多數(shù)，均可自行緩解或使用常規(guī)劑量的鎮(zhèn)痛藥和/或抗組胺藥對(duì)癥治療，未見(jiàn)皮疹和其它皮膚毒性的報(bào)告1。

禁忌對(duì)本品或其任一組份過(guò)敏者禁用。

注意事項(xiàng)：

1.本品應(yīng)在具有同類(lèi)藥品使用經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師指導(dǎo)下使用，并具備相應(yīng)搶救措施。

2.凍融后抗體的大部分活性喪失，故本品在儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中嚴(yán)禁冷凍。本品稀釋于生理鹽水后，在2℃-8℃可保持穩(wěn)定12小時(shí)，在室溫下可保持穩(wěn)定8小時(shí)。如稀釋后儲(chǔ)存超過(guò)上述時(shí)間，不宜使用。

3.應(yīng)由熟練掌握EGFR檢測(cè)技術(shù)的專(zhuān)職人員進(jìn)行EGFR表達(dá)水平的檢驗(yàn)。檢驗(yàn)中若出現(xiàn)組織樣本質(zhì)量較差、操作不規(guī)范、對(duì)照使用不當(dāng)?shù)惹闆r，均可導(dǎo)致結(jié)果偏差1。

孕婦及哺乳期婦女用藥本品可透過(guò)胎盤(pán)屏障，研究提示EGFR與胎兒組織分化、器官形成有關(guān)，故孕婦或沒(méi)有采取有效避孕措施的婦女應(yīng)慎用。本品屬于lgG1類(lèi)抗體，由于人lgG1能夠分泌至乳汁，建議哺乳期婦女在本品治療期間以及在最后一次給藥后60天內(nèi)停止哺乳1。

兒童用藥尚未確定18歲以下兒童使用本品的安全性和療效1。

老年用藥在70例接受尼妥珠單抗注射液聯(lián)合放射治療的患者中，4例(5.7%)年齡在65歲或以上。尚未確定老年患者使用本品安全性和療效方面的特殊性1。

藥物相互作用尚缺乏本品與其它藥物相互作用的數(shù)據(jù)1。

藥物過(guò)量在每人每次200mg-400mg劑量下可以耐受，目前尚未獲得使用超過(guò)400mg劑量時(shí)的安全性數(shù)據(jù)1。

藥理毒理藥理作用EGFR是一種跨膜糖蛋白，分子量為170KD，其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸激酶活性。體內(nèi)和體外研究顯示，尼妥珠單抗可阻斷EGFR與其配體的結(jié)合，并對(duì)EGFR過(guò)度表達(dá)的腫瘤具有抗血管生成、抗細(xì)胞增殖和促凋亡作用1。

毒理研究對(duì)小鼠和綠猴進(jìn)行尼妥珠單抗的單次給藥急性毒性試驗(yàn)，劑量分別為1.42mg/kg、7.14mg/kg、28.57mg/kg、57mg/kg，相當(dāng)于人用劑量的0.85倍至34倍，未見(jiàn)毒性反應(yīng)，單劑量重復(fù)給藥試驗(yàn)未見(jiàn)毒性跡象。綠猴體內(nèi)6個(gè)月的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，劑量分別為3.3mg/kg和33mg/kg，相當(dāng)于人用劑量的2倍和20倍，血生化、心電圖、體重、各器官病理組織血檢查均未見(jiàn)異常，未見(jiàn)長(zhǎng)期靜脈注射所導(dǎo)致的動(dòng)物皮膚損害1。

對(duì)小鼠和家兔進(jìn)行的局部耐受性試驗(yàn)，注射局部未見(jiàn)靜脈刺激反應(yīng)。用成人不同組織的冰凍切片進(jìn)行交叉反應(yīng)試驗(yàn)，顯示尼妥珠單抗和人體組織 (如心臟、血管、腎臟和肺) 無(wú)交叉反應(yīng)。尚未進(jìn)行致癌、致突變和生殖損害的特殊毒性研究1。

藥代動(dòng)力學(xué)以下數(shù)據(jù)來(lái)自國(guó)外研究。

對(duì)12例古巴晚期惡性腫瘤患者進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)觀察，其中女性11例，男性1例，平均年齡59.33歲，卵巢癌患者4例、乳腺癌患者4例、肺癌患者2例、胃癌患者1例、腎癌患者1例，靜脈注射50mg、100mg、200mg和400mg尼妥珠單抗，其對(duì)應(yīng)的清除半衰期分別為62.92、82.60、302.95和304.52小時(shí)。

用藥后24小時(shí)內(nèi)，不同劑量尼妥珠單抗經(jīng)厲排出量占注射劑量(ID)的比例分別為：50mg排出21.08%，100mg排出28.20%，200mg排出27.36%，400mg排出33.57%。

本品在人體內(nèi)生物學(xué)分布的主要器官為肝臟、脾臟、心臟、腎臟和膽囊，其中肝臟攝取量最高。

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)給藥后24小時(shí)腫瘤組織藥物濃度最高。

尚缺乏本品在中國(guó)人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)1。

應(yīng)用價(jià)值1****、泰欣生治療頭頸部腫瘤

一項(xiàng)泰欣生聯(lián)合放療治療晚期頭頸部腫瘤的臨床研究顯示，患者3年生存率高達(dá)66.7%，而單純放療的3年生存率僅為40%左右，泰欣生顯著提高了放療的療效。一項(xiàng)泰欣生治療晚期鼻咽癌（頭頸部腫瘤的一種）臨床研究，泰欣生聯(lián)合放療有效率為100%，腫瘤完全緩解率為90.63%。3年生存期隨訪結(jié)果顯示，與單純放療相比，泰欣生聯(lián)合放療組3年生存率為84.29%，較之對(duì)照組提高了近10個(gè)百分點(diǎn)，顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。

不久前在美國(guó)放射腫瘤年會(huì)（ASTRO）上發(fā)布了一組令人振奮的研究數(shù)據(jù)，泰欣生聯(lián)合同步放化療的有效率達(dá)100%，完全緩解率為90%。國(guó)際上對(duì)于癌癥“治愈”的概念，是指患者無(wú)病生存5年以上為治愈。泰欣生治療頭頸部腫瘤、鼻咽癌高達(dá)90%的腫瘤完全緩解率，堅(jiān)定了患者獲得痊愈的信念。該項(xiàng)臨床研究另一組分析表明，泰欣生聯(lián)合放療與標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療療效相當(dāng)，這為不能耐受強(qiáng)烈化療的晚期頭頸部腫瘤患者提供了一個(gè)新的解決方案，可以免受化療之苦2。

2**、泰欣生治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤**

在第44屆美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)(ASCO 2008)上，泰欣生聯(lián)合放療顯著延長(zhǎng)彌散性?xún)?nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤兒童及青少年生存期的Ⅲ期臨床研究報(bào)告，引起了與會(huì)專(zhuān)家的廣為關(guān)注。這是一項(xiàng)在德國(guó)、俄羅斯、意大利多個(gè)國(guó)家開(kāi)展的臨床研究，入組患者均為新診斷的患者。研究結(jié)果顯示：共有41例患者可評(píng)估，其中，4例（9.8%）患者部分緩解（PR），27例（65.8%）患者疾病穩(wěn)定（SD），中位疾病控制時(shí)間（DDC）為195天（28-645天）。中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）為177天，中位生存時(shí)間為292天?；純耗褪苄粤己?，沒(méi)有患者因無(wú)法耐受而退出研究。較之強(qiáng)烈的化療方案，泰欣生聯(lián)合放療，患兒疾病控制時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量高2。

2008年底召開(kāi)的美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)年會(huì)(AACR 2008)公布了一項(xiàng)泰欣生聯(lián)合放療治療惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心臨床研究，80例患有惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的患者隨機(jī)分組，試驗(yàn)組接受放療聯(lián)合尼妥珠單抗治療，對(duì)照組接受放療聯(lián)合安慰劑治療。研究結(jié)果顯示：試驗(yàn)組中位生存期為16.43個(gè)月，對(duì)照組為10.49個(gè)月，患者生存期獲益顯著。

由于泰欣生在晚期惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療取得的突出成就，2004年，該藥通過(guò)了美國(guó)FDA及歐盟藥監(jiān)局EMEA的雙重認(rèn)證，獲批晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤孤兒藥資格。該藥有望獲批作為兒科治療晚期惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤膠質(zhì)瘤的一線治療藥物。

3**、泰欣生治療消化系腫瘤**

在剛剛結(jié)束的2009年ASCO GI（美國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)胃腸道腫瘤）會(huì)議上，公布了泰欣生聯(lián)合伊立替康用于經(jīng)伊立替康治療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的II期臨床研究最新中期結(jié)果。該研究所有入組患者均接受過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的治療（排除受過(guò)EGFR單抗治療），經(jīng)伊立替康化療后疾病出現(xiàn)進(jìn)展。入組患者中100%既往接受過(guò)伊立替康的治療，89%接受過(guò)奧沙利鉑的治療，45%接受過(guò)VEGF單抗的治療。治療方案為：尼妥珠單抗400mg，靜脈滴注，每周一次；伊立替康延續(xù)入組前的治療劑量；治療持續(xù)至患者疾病進(jìn)展。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示：共有58例可評(píng)估患者入組。其中有2例（3.4%）部分緩解（PR），27例（46.4%）疾病穩(wěn)定（SD）。PFS為12周，OS為9.3個(gè)月。毒性反應(yīng)極輕。沒(méi)有出現(xiàn)輸液反應(yīng)。只有15例患者（26%）出現(xiàn)I、II級(jí)皮疹。2例出現(xiàn)I級(jí)低鎂血癥。沒(méi)有患者因?yàn)椴涣际录兄怪委?。其中?duì)17例患者的組織標(biāo)本進(jìn)行KRAS檢測(cè)，大約30%出現(xiàn)KRAS突變。KRAS突變型的PFS為12周，而野生型的PFS為18周。

該研究中期結(jié)果顯示：尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康，能夠逆轉(zhuǎn)伊立替康的耐藥。與其它EGFR單抗相比，泰欣生聯(lián)合伊立替康，疾病控制率（PR+CR+SD）達(dá)到50%，OS也基本接近西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康既往報(bào)道的數(shù)據(jù)。尼妥珠單抗與EGFR的親和力和其它EGFR單抗有所不同，它與EGFR為雙價(jià)結(jié)合，而其他單抗為單價(jià)、雙價(jià)同時(shí)結(jié)合。這意味著尼妥珠單抗可能對(duì)EGFR中高度表達(dá)更有效，同時(shí)由于與正常組織結(jié)合不穩(wěn)定，其毒副反應(yīng)發(fā)生率較低。

在歐洲，正在進(jìn)行泰欣生聯(lián)合吉西他濱治療晚期難以控制的胰腺癌臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：該藥使患有晚期難以控制腫瘤的患者臨床獲益顯著。由于泰欣生在晚期胰腺癌治療療效頗令人鼓舞，2008年4月，歐盟藥監(jiān)局（EMEA）批準(zhǔn)該藥作為胰腺癌孤兒藥資格，準(zhǔn)予進(jìn)行臨床2。

4**、藥物選擇性高，安全性好**

泰欣生有一個(gè)非常突出的特點(diǎn)，就是選擇性高，安全性好。痤瘡樣皮疹的發(fā)生，多數(shù)是由于靶向藥物選擇性差造成的。藥物敵我不分，在阻斷腫瘤組織EGFR信號(hào)通路的同時(shí)，又干擾了正常組織的信號(hào)通路，患者常因嚴(yán)重的皮膚毒性反應(yīng)而不得不減量或停藥。泰欣生選擇性強(qiáng)表現(xiàn)在只針對(duì)腫瘤組織，而不傷害正常組織，在取得突出療效的同時(shí)，幾乎不存在痤瘡樣皮疹反應(yīng)。

泰欣生還有一個(gè)突出特點(diǎn)就是安全性好。泰欣生是人源化單抗藥物，人源化單抗藥物是比嵌合單抗更新一代的靶向藥物。泰欣生人的成分高達(dá)95%，臨床應(yīng)用過(guò)程中至今未見(jiàn)超敏反應(yīng)的發(fā)生，用藥前不必進(jìn)行抗過(guò)敏治療的預(yù)處理，更安全、更方便。

生存期獲益顯著，生活質(zhì)量大大提高，泰欣生臨床效果頗令人鼓舞，目前該藥在滿足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的需求的同時(shí)，已經(jīng)大批量出口。2009年，泰欣生正駛?cè)敫咚侔l(fā)展快車(chē)道。2008年8月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)泰欣生進(jìn)行新適應(yīng)癥臨床研究，包括泰欣生治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、食管癌。這些臨床研究正在陸續(xù)啟動(dòng)。目前，正在開(kāi)展泰欣生聯(lián)合同步放化療治療晚期鼻咽癌的III期大規(guī)模注冊(cè)性臨床研究。

腫瘤臨床專(zhuān)家一致認(rèn)為：隨著更多臨床研究開(kāi)展，更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，泰欣生必將為更多腫瘤患者帶來(lái)康復(fù)的希望2。