[科普中國]-海洋天然產(chǎn)物

海洋天然產(chǎn)物是海洋生物的代謝物。其中的蛋白質(zhì)、核酸、多糖等大分子物質(zhì)，有專門的研究，不在此列。這里主要指分子量較低、結(jié)構(gòu)特殊的次級代謝物。它們具有各種生物活性，如有的是在生物體內(nèi)能調(diào)節(jié)個體各細(xì)胞間的功能的激素；有的是在生物同種或異種內(nèi)通過海水介質(zhì)而相互作用的化學(xué)傳訊物質(zhì)，即信息素。

釋義海洋天然產(chǎn)物是海洋生物的代謝物。其中的蛋白質(zhì)、核酸、多糖等大分子物質(zhì)，有專門的研究，不在此列。這里主要指分子量較低、結(jié)構(gòu)特殊的次級代謝物。它們具有各種生物活性，如有的是在生物體內(nèi)能調(diào)節(jié)個體各細(xì)胞間的功能的激素；有的是在生物同種或異種內(nèi)通過海水介質(zhì)而相互作用的化學(xué)傳訊物質(zhì)，即信息素。它們有能夠誘導(dǎo)交配、逃避、洄游、識別、告警等各種行為。對釋放信息素的生物有利的，稱為利己信息素；對接受傳訊物質(zhì)一方有益的，為利他信息素。有的代謝物為含鹵化合物和含氮化合物，它們往往有毒，為化學(xué)防御信息素，并有抗菌、殺蟲、降血脂、抗腫瘤、抗癌等藥效，這些天然產(chǎn)物，也是構(gòu)成海水溶解有機物的組成部分。1

分類已分離出的海洋天然產(chǎn)物，按不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可歸納為：萜類化合物，甾體化合物，芳香族化合物，非異戊二烯化合物，含氮化合物等。

① 萜類化合物。以異戊二烯單元頭尾連接起來的化合物。有單萜(C10)、倍半萜(C15)、二萜(C20)、三萜(C30)等,多數(shù)萜含有鹵素，屬于有化學(xué)防御傳訊作用的信息素或抗生素等。如紅藻凹頂藻，是含萜的種類最多的海洋生物；從軟珊瑚分離的二萜具有抗癌活性。

② 甾體化合物。從魚類、海綿、甲殼動物、棘皮動物和海藻等海洋生物中,已分離出100多種3-羥基甾體化合物。一種生物往往可含數(shù)種甾醇。這類物質(zhì)屬于信息素或具有藥效。例如：雌蟹在蛻皮前放出的蛻皮激素，是一種甾醇，能引誘雄蟹在旁邊保護(hù)自己蛻皮，蛻皮之后，進(jìn)行交尾；海星所含的皂角苷，是含硫酸基和糖的甾酮，有細(xì)胞毒性、溶血性和抗病毒等藥物活性。

③ 非異戊二烯化合物。多數(shù)是在脂肪酸的生物合成或代謝過程中生成的非異戊二烯結(jié)構(gòu)的一類化合物，其中有的為含炔化合物、脂肪類化合物、含硫化合物等。從官能團(tuán)、分子骨架上看，它們都與陸地生物來源的該類化合物截然不同。從網(wǎng)翼藻、水云等的雌配子體釋放出的信息素，能吸引雄性配子體進(jìn)行交配。凹頂藻和柳珊瑚分別所含的脫溴海兔素和前列腺素都具有顯著的藥物活性。

④ 芳香族化合物。從海綿、海藻（特別是凹頂藻、松節(jié)藻、多管藻等紅藻）等海洋生物中，可分離出多種溴代酚化合物。例如：從松節(jié)藻科海藻、海綿、蠕蟲等分離出的三溴代酚、二聯(lián)酚醚、三聯(lián)酚醚等；從海綿中分離出溴代吡咯化合物等。它們都具有不同程度的抗菌活性，可作為藥物。

⑤ 含氮化合物。海洋生物的次級代謝物中，有許多含氮化合物，其中有結(jié)構(gòu)較簡單的特殊的氨基酸。例如：從紅藻分離出的海人草酸，是有效的驅(qū)蛔蟲劑；從海帶分離出的海帶氨酸，具有降血脂和降血壓的藥效。還有許多海洋動物所含的結(jié)構(gòu)較復(fù)雜的有毒的含氮化合物，如從河豚分離出的河豚毒素，是該生物的防御信息素。常用其研究神經(jīng)系統(tǒng)的興奮現(xiàn)象，并用它作為癌癥后期緩解疼痛的藥物。從沙蠶分離出的沙蠶毒素，含氮和硫，對魚有毒，具有殺蟲性能，已根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)合成出有效的稻田殺蟲劑。石房蛤以膝溝藻為餌，結(jié)果，從這兩者都分離出石房蛤毒素，其毒性與河豚毒素相似。從日本駿河灣的日本東方螺中分離出的駿河毒素，是一種防御傳訊物質(zhì)。

海洋生物代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性和特異性，是陸地生物所不能比擬的。通過對它們的結(jié)構(gòu)及其對生物的生理行為的研究，可進(jìn)一步了解海洋生物在同種之間和異種之間賴以相互依存和相互聯(lián)系的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)。從這些特殊的化合物在各種生物中的分布狀況，可探求生物演化的化學(xué)特征，并可作為生物化學(xué)分類的依據(jù)。為了開發(fā)利用海洋的藥物資源，沿海國家先后設(shè)立了專門的研究機構(gòu)，對海洋生物代謝物進(jìn)行了大量的藥物篩選工作，已確定了一些比較有效的抗菌、殺蟲、抗腫瘤和抗癌的化合物，為制備新藥物提供了新途徑。2

海洋天然產(chǎn)物研究的歷史回顧現(xiàn)代海洋產(chǎn)物的研究始于20世紀(jì)30年代，當(dāng)時國外少數(shù)科學(xué)家已經(jīng)注意到了海洋天然產(chǎn)物的發(fā)展?jié)摿?，但是由?0世紀(jì)40年代未至50年代正是磺胺藥物和抗生素藥物發(fā)展的黃金時代，人們對海洋天然產(chǎn)物的發(fā)展?jié)摿ζ毡檎J(rèn)識不足，加之海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)又比較復(fù)雜、測試條件尚不成熟，這些科學(xué)家的研究并沒有引起人們足夠的重視。到20世紀(jì)50年代末至60年代初，隨著人類生活和科技水平的提高以及合成藥物暴露出來的一些嚴(yán)重后果，特別是以“反應(yīng)停事件”（thalidomide tragedy）為代表的合成藥物的致畸、致癌等不良反應(yīng)，使人們越來越關(guān)注環(huán)境污染、生態(tài)平衡以及與化學(xué)致畸、致癌的關(guān)系，在西方發(fā)達(dá)國家產(chǎn)生了“回歸自然”（return to nature）的“綠色浪潮”。特別是隨著1964年河豚毒素（tetrodotoxin）結(jié)構(gòu)鑒定的完成和1969年美國科學(xué)家從加勒比海柳珊瑚Plexaura homomalla（Esper）中分離得到質(zhì)量分?jǐn)?shù)高達(dá)1.4%的前列腺素（15R）-PGA2，極大地激發(fā)了科學(xué)家對來自海洋生物活性物質(zhì)的興趣，被認(rèn)為是推動海洋藥物發(fā)展的契機，從而促進(jìn)了對海洋生物次生代謝產(chǎn)物的研究。20世紀(jì)60年代末至70年代初，海洋天然產(chǎn)物的研究出現(xiàn)了一個小高潮，“從海洋中獲取藥物”（drugs from the sea）的概念開始逐漸被人們接受。20世紀(jì)70年代海洋天然產(chǎn)物的研究對象主要是萜類化合物（包括鹵代的單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜）以及一些鹵代的C15-乙酸原類化合物，大量含鹵素原子的萜類有機物從海洋生物中不斷地被發(fā)現(xiàn)，改變了以往人們認(rèn)為鹵代有機化合物在自然界中很少存在甚至認(rèn)為鹵代有機化合物均有毒的不正確看法。但受當(dāng)時客觀科技條件的限制，總的來說研究結(jié)果并不盡如人意。

到20世紀(jì)70年代后期特別是從80年代開始，隨著各種二維核磁技術(shù)以及軟離子質(zhì)譜技術(shù)（如FAB-MS/MS和FD-MS/MS）的逐漸應(yīng)用和成熟，大大加快了對海洋天然產(chǎn)物研究的進(jìn)程，使得一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物的鑒定成為可能。20世紀(jì)80年代開至90年代，海洋天然產(chǎn)物的研究在發(fā)達(dá)國家開始進(jìn)入黃金時代，一些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物（如聚醚類、多肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、生物堿類、前列腺素類、多糖類和長鏈脂肪族化合物）完成了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性研究，其中不乏相對分子質(zhì)量超過2000甚至3000的超級碳鏈（super-carbon chain）化合物。由于這些海洋天然產(chǎn)物新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)和獨特專一的生物活性，許多國家都把開發(fā)利用海洋資源作為一項基本國策。目前，美國、日本、歐共體國家和新西蘭、澳大利亞等國家在海洋天然產(chǎn)物研究方面比較領(lǐng)先。在2007年由新西蘭科學(xué)家Blunt和Munro編著的《海洋天然產(chǎn)物詞典》（Dictionary of Marine Natural Products）一書中記載了截止到2006年中期共發(fā)現(xiàn)的3萬余種海洋天然產(chǎn)物。另外，僅2006年2007年就分別發(fā)現(xiàn)新的海洋天然產(chǎn)物779個和961個。

我國海洋天然產(chǎn)物研究起始于20世紀(jì)70年代末。1978年中山大學(xué)的龍康候小組率先對我國南海的珊瑚類生物進(jìn)行了比較系統(tǒng)的化學(xué)成分研究，1985年就曾發(fā)現(xiàn)具有雙十四元環(huán)的新型四萜化合物。20世紀(jì)末我國政府也意識到了海洋生物資源的重要性，加大了對海洋產(chǎn)物的研發(fā)力度，但由于樣品的采集、快速處理、品種鑒定以及結(jié)構(gòu)鑒定、經(jīng)費投入等方面的原因，目前在我國僅有上海、北京和廣州的幾個研究小組從事海洋天然產(chǎn)物的研究?？傮w上看，我國海洋天然產(chǎn)物的研發(fā)尚處于起步階段，與發(fā)達(dá)國家相比還有很大的差距，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如對陸生植物天然產(chǎn)物的研究。3

海洋天然產(chǎn)物的特點海洋作為一個超級巨大的“立體水球”，是一個有巨大時空尺度的開放型的復(fù)雜體系，從海洋中出現(xiàn)最原始的生命開始到現(xiàn)在已有40多億年的歷史。從最初簡單的單細(xì)胞生物開始，在數(shù)10億年的生命演化過程中創(chuàng)造出了豐富多彩的海洋生物世界。海洋生物的生活環(huán)境與陸生生物相比有很大的不同，高鹽、高壓、寡營養(yǎng)、低溫，但相對恒溫（火山口附近有高溫、極地地區(qū)還有超低溫）以及有限的光照和缺氧等特殊的環(huán)境決定了海洋生物次生代謝產(chǎn)物與陸生生物的次生代謝產(chǎn)物相比有其非常獨特的特點。

存在大量含鹵有機物海洋天然產(chǎn)物最重要的特點就是元素的組成。由于海水富含鹵素，因而導(dǎo)致海洋生物含有很多共價結(jié)合的含鹵有機物，有時鹵原子的量可達(dá)分子中元素總數(shù)的70%以上，最常見的是含溴、其次是含氯和碘。含有多鹵素是海洋天然產(chǎn)物所特有的，而有機溴化物和碘化物迄今尚未在陸源生物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)。在陸生生物體內(nèi)次級代謝過程中鹵素的利用僅在極少數(shù)細(xì)菌中偶爾觀察到，而在海洋生物體內(nèi)則是常見的，海水中的鹵素不僅能進(jìn)入各種結(jié)構(gòu)的化合物中，而且在各類化合物的生物合成過程中起著非常重要的作用，特別是溴離子誘導(dǎo)作用產(chǎn)生的分子環(huán)化或重排。如在藻類特別是紅藻中常發(fā)現(xiàn)鹵代的萜類化合物，這些萜類化合物大多具有廣譜抗菌活性。以海藻為食的海洋動物海兔以及海綿和Lemnalia屬珊瑚等海洋生物也常常含有鹵代萜類化合物。

結(jié)構(gòu)獨特復(fù)雜多變且生物活性強一些海洋毒素（marinetoxins）是海洋生物的防御物質(zhì)，由于釋放后很快被海水稀釋，為了達(dá)到防御的作用，其活性往往超強。如河豚毒素（tetrodotoxin，TTX，1）最初是在1909年因研究河豚魚卵的神經(jīng)毒性成分而發(fā)現(xiàn)的，但直到1964年才確定其結(jié)構(gòu)是一種復(fù)雜的籠形原酸酯類生物堿。TTX是迄今為止在自然界中發(fā)現(xiàn)的最為奇特的小分子天然產(chǎn)物之一，不僅結(jié)構(gòu)新穎而且性質(zhì)獨特，在有機溶劑和水中都不溶解，僅溶于醋酸等酸性溶劑，并且在堿性和強酸性溶劑中不穩(wěn)定；在溶液中以兩種平衡體的形式存在等。TTX毒性極大，其LD50為8.7μg/kg，是氰化物的1000倍；局部麻醉作用是普魯卡因（procaine）的4000倍，可用作某些癌癥后期的緩解藥。然而更有意義的是TTX的作用機制與陸地發(fā)現(xiàn)的毒素不同，其在極低的濃度就能選擇性地抑制Na+通過神經(jīng)細(xì)胞膜，但卻允許K+通過，是神經(jīng)生物學(xué)和藥理學(xué)研究極為有用的工具藥。

結(jié)構(gòu)中含有罕見或特殊基團(tuán)海洋生物次生代謝產(chǎn)物不僅含有結(jié)構(gòu)獨特的骨架，有的還含有一些特殊的取代基團(tuán)，如氯代碳酰亞胺基、異氰基、胍基、環(huán)多硫醚、過氧基以及自然界罕見的丙二烯基或乙炔基等。這些罕見基團(tuán)在海洋天然產(chǎn)物中的發(fā)現(xiàn)使科學(xué)家大開眼界，也擴大了天然成分中存在多種多樣基團(tuán)的范圍。4

海洋天然產(chǎn)物的主要活性與開發(fā)海洋天然產(chǎn)物新穎奇特的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予它們強烈而特異的生物活性，特別是對腫瘤、神經(jīng)、心血管等嚴(yán)重疾病的特殊效應(yīng)更加令人振奮。在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的具有形形色色生物活性的海洋次生代謝產(chǎn)物中，最引人注目的是抗腫瘤活性化合物，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的海洋生物提取物中至少有10%具有抗腫瘤活性。海洋生物活性物質(zhì)的抗腫瘤作用機制亦呈多樣性，有以影響DNA、RNA、蛋白質(zhì)生物合成的，也有以干擾細(xì)胞有絲分裂或誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信息分子的改變?yōu)橹鞯?。海洋生物世界已成為具有新作用機制的抗癌藥物的最重要來源，對它們的研究已經(jīng)為有機化學(xué)、生物學(xué)提供了一些從陸源天然產(chǎn)物中難以預(yù)料的信息，一些特殊的海洋生物次生代謝產(chǎn)物的獨特作用機制已成為研究生命科學(xué)和基礎(chǔ)藥理學(xué)的探針和工具藥。除了上述抗腫瘤、抗炎及在心腦血管方面的活性外，海洋次生代謝產(chǎn)物的生物活性還表現(xiàn)在抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗痙攣、抗瘧、殺蟲、抗附著和酶抑制活性等多方面。我國從20個世紀(jì)80年代開始利用高科技手段陸續(xù)開發(fā)出一些海洋藥物，包括河朋毒素（止痛）、珍珠精母注射液（治療子宮功能性出血）、刺參多糖鉀注射液（抗癌）、海星膠代血漿、角鯊烯（魚肝油）、褐藻淀粉硫酸酯（治療心血管疾?。?、藻酸雙酯鈉（治療心血管疾?。┑?。其中最引人注目的是河豚毒素，可代替嗎啡、杜冷丁等起止痛作用而無成癮性，并對心腦血管疾病及高血黏度綜合征的防治具有顯著療效?；糜舐葜杏舐荻舅厥且环N新型的鎮(zhèn)痛藥，用于癌癥、艾滋病和長期惡性疼痛的治療。頭孢菌素鈉（cephalos porin natrium，cefalotin）為從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功的第1個“海洋新型抗生素”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素藥的先例，我國已將其發(fā)展成為第4代先鋒霉素。預(yù)測新一代抗生素將來源于海洋微生物。3

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

屈明 - 副研究員 - 西南大學(xué)