[科普中國(guó)]-瑞芬太尼

瑞芬太尼化學(xué)名為4-(甲氧羰基)-4-[(1-氧丙基)苯氨基]-1-哌啶丙酸甲酯，密度，沸點(diǎn)分別為1.171g/cm3、487.8oC，為白色或類(lèi)白色凍干疏松塊狀物。臨床上主要用于全麻誘導(dǎo)和全麻中維持鎮(zhèn)痛。

化合物簡(jiǎn)介基本信息中文名稱：瑞芬太尼

中文別名：4-(甲氧羰基)-4-[(1-氧丙基)苯氨基]-1-哌啶丙酸甲酯

英文名稱：Remifentanil

英文別名：3-[4-methoxycarbonyl-4-[(1-oxopropyl)phenylamino]-1-piperidine]propanoic acid methyl ester;remifetanil;Remifentanil [INN:BAN];1-piperidinepropanoic acid 4-(methoxy-carbonyl)-4-((1-oxopropyl)phenylamino)-methyl ester;Ultiva;Remifentanil (INN);remifnetanil;Ultiva (TN);Remifentanyl;methyl 1-(3-methoxy-3-oxopropyl)-4-(N-propanoylanilino)piperidine-4-carboxylate;4-(methoxycarbonyl)-4--1-piperidinepropanoic acid methyl ester;Remifentanil;DEA No. 9739;

CAS號(hào)：132875-61-7

分子式：C20H28N2O5

結(jié)構(gòu)式：

分子量：376.44700

精確質(zhì)量：376.20000

PSA：76.15000

LogP：1.93820

物化性質(zhì)密度：1.171g/cm3

沸點(diǎn)：487.8oC at 760mmHg

閃點(diǎn)：248.8oC

折射率：1.541

蒸汽壓：1.15E-09mmHg at 25°C1

分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)1、 摩爾折射率：101.07

2、 摩爾體積（cm/mol）：321.2

3、 等張比容（90.2K）：840.2

4、 表面張力（dyne/cm）：46.8

5、 極化率（10-24cm3）：40.06

計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:1.9

2.氫鍵供體數(shù)量:0

3.氫鍵受體數(shù)量:6

4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:9

5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無(wú)

6.拓?fù)浞肿訕O性表面積76.2

7.重原子數(shù)量:27

8.表面電荷:0

9.復(fù)雜度:523

10.同位素原子數(shù)量:0

11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0

13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0

15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1

合成方法4-甲氧羰基-4-[(1-氧丙基)苯氨基]哌啶溶于乙腈，形成的溶液在室溫加到丙烯酸甲酯中，然后在50℃攪拌2h，得到瑞芬太尼。

用途用于麻醉時(shí)止痛。2

藥理毒理藥理瑞芬太尼為芬太尼類(lèi)μ型阿片受體激動(dòng)劑，在人體內(nèi)1分鐘左右迅速達(dá)到血-腦平衡，在組織和血液中被迅速水解，故起效快，維持時(shí)間短，與其它芬太尼類(lèi)似物明顯不同。瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛作用及其副作用呈劑量依賴性，與催眠藥、吸入性麻醉藥和苯二氮卓類(lèi)藥物合用有協(xié)同作用。瑞芬太尼的μ型阿片受體激動(dòng)作用可被納洛酮所拮抗。另外瑞芬太尼也可引起呼吸抑制、骨骼肌（如胸壁?。?qiáng)直、惡心嘔吐、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等，在一定劑量范圍內(nèi)，隨劑量增加而作用加強(qiáng)。鹽酸瑞芬太尼劑量高達(dá)30μg/kg靜脈注射（1分鐘內(nèi)注射完畢）不會(huì)引起血漿組胺濃度的升高。

毒理遺傳毒性：瑞芬太尼的原核細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、大鼠肝細(xì)胞程序外DNA合成試驗(yàn)（UDS）、基因斷裂試驗(yàn)（CHO細(xì)胞）和小鼠微核試驗(yàn)的結(jié)果均為陰性；但有代謝活化劑存在，體外小鼠淋巴細(xì)胞試驗(yàn)出現(xiàn)致突變作用。

生殖毒性：①一般生殖毒性：瑞芬太尼0.5mg/kg（按體表面積mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦人用劑量的40倍）連續(xù)靜脈注射70多天，雄性大鼠的生育力降低；雌性大鼠交配前靜脈注射瑞芬太尼1mg/kg15天，其生育力未受影響。②致畸敏感期毒性；大鼠和家兔分別靜脈注射瑞芬太尼5mg/kg和0.8mg/kg（按體表面積mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦人用劑量的400倍和125倍）未見(jiàn)致畸作用。懷孕兔和大鼠注射放射性標(biāo)記的瑞芬太尼后，發(fā)現(xiàn)其通過(guò)胎盤(pán)并進(jìn)入胎仔體內(nèi)。③圍產(chǎn)期毒性：大鼠圍產(chǎn)期靜脈注射瑞芬太尼5mg/kg（按體表面積mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于臨床最大推薦人用劑量的400倍），對(duì)F1代大鼠的存活、發(fā)育和生殖能力未見(jiàn)明顯影響。其它：甘氨酸(靜脈注射劑的常用輔料)為本品的輔料。犬鞘內(nèi)注射無(wú)瑞芬太尼的甘氨酸后，出現(xiàn)興奮激動(dòng)、疼痛、后肢功能失常、共濟(jì)失調(diào)，因此可認(rèn)為此作用為甘氨酸所致；但上述動(dòng)物表現(xiàn)與本品制劑靜脈注射給藥無(wú)關(guān)。3

藥代動(dòng)力學(xué)靜脈給藥后，瑞芬太尼快速起效，1分鐘可達(dá)有效濃度，作用持續(xù)時(shí)間僅5～10分鐘。藥物濃度衰減符合三室模型，其分布半衰期（t1/2α）為1分鐘；消除半衰期（t1/2β）為6分鐘；終末半衰期（t1/2γ）為10-20分鐘；有效的生物學(xué)半衰期約3-10分鐘，與給藥劑量和持續(xù)給藥時(shí)間無(wú)關(guān)。血漿蛋白結(jié)合率約70%，主要與α-1-酸性糖蛋白結(jié)合。穩(wěn)態(tài)分布容積約350ml/kg，清除率大約為40ml/分鐘/kg。瑞芬太尼代謝不受血漿膽堿酯酶及抗膽堿酯酶藥物的影響，不受肝、腎功能及年齡、體重、性別的影響，主要通過(guò)血漿和組織中非特異性酯酶水解代謝，大約95%的瑞芬太尼代謝后經(jīng)尿排泄，主代謝物活性僅為瑞芬太尼的1/4600。本品長(zhǎng)時(shí)間輸注給藥或反復(fù)注射用藥其代謝速度無(wú)變化，體內(nèi)無(wú)蓄積。3

適應(yīng)癥用于全麻誘導(dǎo)和全麻中維持鎮(zhèn)痛。

用作麻醉輔助用藥。4

用法用量本品只能用于靜脈給藥，特別適用于靜脈持續(xù)滴注給藥。

本品給藥前須用以下注射液之一溶解并定量稀釋成 25μg/ml、50μg/ml或250μg/ml濃度的溶液：(1)滅菌注射用水；(2)5%葡萄糖注射液； (3)0.9%氯化鈉注射液；(4)5%葡萄糖氯化鈉注射液； (5)0.45%氯化鈉注射液。本品不含任何抗菌劑和防腐劑，因此在稀釋的過(guò)程中應(yīng)保持無(wú)菌狀態(tài)，配制后應(yīng)盡快使用，如需保存，于室溫下保存不超過(guò)24 小時(shí)，未使用完的稀釋液應(yīng)丟棄。

本品用上述注射液稀釋后可以與乳酸林格氏液或5%葡萄糖乳酸林格氏液共行一個(gè)快速靜脈輸液通路。

本品連續(xù)輸注給藥，必須采用定量輸注裝置，可能情況下，應(yīng)采用專用靜脈輸液通路。

本品停藥后，應(yīng)清洗輸液通路以防止殘留瑞芬太尼的無(wú)意輸入，避免當(dāng)其它藥物經(jīng)同一輸液通路給藥時(shí)，可能出現(xiàn)呼吸抑制及胸壁肌強(qiáng)直。

本品臨床推薦劑量如下表所示：

成年人給藥劑量表

注：*MAC為最小肺泡濃度。誘導(dǎo)中單劑量注射時(shí)，本品給藥時(shí)間應(yīng)大于60秒。

在上述推薦劑量下，本品顯著減少維持麻醉所需的催眠藥劑量，因此，異氟烷和丙泊酚應(yīng)如上推薦劑量給藥以避免麻醉過(guò)深。

1、麻醉誘導(dǎo)：本品應(yīng)與催眠藥(如丙泊酚、硫噴妥、咪達(dá)唑侖、笑氣、七氟烷或氟烷)一并給藥用于麻醉誘導(dǎo)。成人按每公斤體重0.5-1μg的輸注速率持續(xù)靜滴。也可在靜滴前給予每公斤體重0.5-1μg的初始劑量靜推，靜推時(shí)間應(yīng)大于60秒。

2、氣管插管病人的麻醉維持：在氣管插管后，應(yīng)根據(jù)其他麻醉用藥，依照上表指示減少本品輸注速率。由于本品起效快，作用時(shí)間短，麻醉中的給藥速率可以每2-5分鐘增加25-100%或減小25-50%，以獲得滿意的μ阿片受體的藥理反應(yīng)。病人反應(yīng)麻醉過(guò)淺時(shí)，每隔2-5分鐘給予0.5-1μg/kg劑量靜脈推注給藥，以加深麻醉深度。

肥胖病人用藥 相對(duì)于實(shí)際體重，本品的中央清除率和穩(wěn)態(tài)分布容積與標(biāo)準(zhǔn)體重有更好的關(guān)聯(lián)性，建議減少此類(lèi)病人給藥劑量并按標(biāo)準(zhǔn)體重計(jì)算。

總的來(lái)說(shuō)，負(fù)荷劑量為0.5～1.0μg/kg。維持劑量為0.25～4μg/（kg·min），必要時(shí)可用到2μg/（kg·min），或間斷靜注0.25～1.0μg/（kg·min）。3

不良反應(yīng)1.低血壓和心動(dòng)過(guò)緩具有劑量依賴性，有引起嚴(yán)重心血管抑制、心臟停搏的報(bào)道。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：有引起典型阿片樣中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的報(bào)道，包括欣快、鎮(zhèn)靜、眩暈、疲勞、頭痛，大劑量時(shí)還有語(yǔ)言障礙。也有激動(dòng)不安的報(bào)道。

3.呼吸系統(tǒng)：可引起劑量相關(guān)性呼吸抑制，可引起窒息和缺氧。

4.肌肉骨骼系統(tǒng)：用藥后可發(fā)生肌強(qiáng)直（發(fā)生率與阿芬太尼相似），與用量和給藥速度有關(guān)。

5.胃腸道：術(shù)后惡心和嘔吐。

6.皮膚：罕見(jiàn)注射部位燒灼感，偶有皮疹和（或）瘙癢。

7.眼：停藥后有引起視覺(jué)改變、大劑量時(shí)引起眼顫的報(bào)道。

8.其他：給藥后可出現(xiàn)溫暖感，寒戰(zhàn)和發(fā)熱，過(guò)敏反應(yīng)（如休克）；連續(xù)低劑量靜滴瑞芬太尼，不會(huì)引起急性阿片耐受。4

禁忌1.對(duì)瑞芬太尼或其他芬太尼衍生物過(guò)敏者禁用。

2.重癥肌無(wú)力患者禁用。

3.支氣管哮喘患者禁用。

4.2歲以下兒童尚沒(méi)有臨床用藥資料，故不推薦使用。

5.瑞芬太尼可通過(guò)胎盤(pán)屏障，產(chǎn)婦應(yīng)用可能引起新生兒呼吸抑制，故孕婦不推薦使用。

6.瑞芬太尼可經(jīng)母乳分泌，故不推薦哺乳期婦女使用。

7.瑞芬太尼禁止硬膜外或鞘內(nèi)給藥。

8.瑞芬太尼禁與血、血清、血漿等血制品經(jīng)同一路徑給藥。4

注意事項(xiàng)1、本品為國(guó)家特殊管理的麻醉藥品，務(wù)必嚴(yán)格遵守國(guó)家對(duì)麻醉藥品的管理?xiàng)l例，醫(yī)院和病室貯藥處均應(yīng)雙人雙鎖，處方顏色應(yīng)與其它處方區(qū)別開(kāi)。各級(jí)負(fù)責(zé)保管人員均應(yīng)遵守交接班制度，不可稍有疏忽。

2、本品能引起呼吸抑制和窒息，需在呼吸和心血管功能監(jiān)測(cè)及輔助設(shè)施完備的情況下，由具有資格的和有經(jīng)驗(yàn)的麻醉師給藥。

3、在推薦劑量下，本品能引起肌肉強(qiáng)直。肌肉強(qiáng)直的發(fā)生與給藥劑量和給藥速率有關(guān)，因此，單劑量注射時(shí)應(yīng)緩慢給藥，給藥時(shí)間應(yīng)不低于60秒；提前使用肌肉松弛藥可防止肌肉強(qiáng)直的發(fā)生。
本品引起的肌肉強(qiáng)直必須根據(jù)病人的臨床狀況采取合適的方法處置。麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中出現(xiàn)的嚴(yán)重肌肉強(qiáng)直應(yīng)給予神經(jīng)肌肉阻斷劑和/或另加催眠劑，并給予插管通氣。在本品使用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的肌肉強(qiáng)直也可通過(guò)停止給藥或減小給藥速率處置，在停止給藥后幾分鐘內(nèi)肌肉強(qiáng)直可解除；或者給予阿片受體拮抗劑，但這樣會(huì)逆轉(zhuǎn)或抑制本品的鎮(zhèn)痛作用，一般不推薦這樣使用。出現(xiàn)危及生命的肌肉強(qiáng)直時(shí)，應(yīng)給予迅速起效的神經(jīng)肌肉阻斷劑或立即中斷輸注。

4、心律失常，慢性梗阻性肺部疾患，呼吸儲(chǔ)備力降低及腦外傷昏迷、顱內(nèi)壓增高、腦腫瘤等易陷入呼吸抑制的病人慎用。

5、本品務(wù)必在單胺氧化酶抑制藥(如呋喃唑酮、丙卡巴肼)停用14天以上，方可給藥，而且應(yīng)先試用小劑量，否則會(huì)發(fā)生難以預(yù)料的嚴(yán)重的并發(fā)癥。

6、使用本品出現(xiàn)呼吸抑制時(shí)應(yīng)妥善處理，包括減小輸注速率50%或暫時(shí)中斷輸注。本品即使延長(zhǎng)給藥也未發(fā)現(xiàn)引起再發(fā)性呼吸抑制，但由于合用麻醉藥物的殘留作用，在某些病人身上停止輸注后30分鐘仍會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制，因此，保證病人離開(kāi)恢復(fù)室前完全清醒和足夠的自主呼吸非常重要。

7、本品能引起劑量依賴性低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，可以預(yù)先給予適量的抗膽堿能藥(如葡糖吡咯或阿托品)抑制這些反應(yīng)。低血壓和心動(dòng)過(guò)緩可通過(guò)減小本品輸注速率或合用藥物來(lái)處置，在合適的情況下使用輸液、升壓藥或抗膽堿能藥。

8、本品停止給藥后5-10分鐘，鎮(zhèn)痛作用消失。對(duì)預(yù)知需要術(shù)后鎮(zhèn)痛的病人，在中止本品給藥前需給予適宜的替代鎮(zhèn)痛藥，并且必須有足夠的時(shí)間讓其達(dá)到最大作用，選擇鎮(zhèn)痛藥應(yīng)適合病人的具體情況和護(hù)理水平。

9、在非麻醉誘導(dǎo)情況下，不得以病人的意識(shí)消失為藥效目標(biāo)而使用本品。

10、本品不含任何抗菌劑和防腐劑，因此在稀釋的過(guò)程中應(yīng)保持無(wú)菌狀態(tài)，稀釋后的溶液應(yīng)及時(shí)使用，沒(méi)使用完的稀釋液應(yīng)丟棄。

11、肝腎功能受損的病人不需調(diào)整劑量。肝腎功能?chē)?yán)重受損的病人對(duì)瑞芬太尼呼吸抑制的敏感性增強(qiáng)，使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)。

12、運(yùn)動(dòng)員慎用。3

孕期用藥本品可通過(guò)胎盤(pán)屏障，產(chǎn)婦應(yīng)用時(shí)有引起新生兒呼吸抑制的危險(xiǎn)。本品能經(jīng)母乳排泄，因而孕婦及哺乳期婦女不推薦使用。在必須使用時(shí)，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡利弊。

兒童用藥2-12歲兒童用藥與成人一致。因尚沒(méi)有臨床資料，2歲以下兒童不推薦使用。

老年用藥隨著患者年齡增長(zhǎng)，瑞芬太尼藥理效應(yīng)增強(qiáng)。65歲以上老年患者用藥時(shí)初始劑量為成人劑量的一半，持續(xù)靜滴給藥劑量應(yīng)酌減。3

藥物相互作用1.瑞芬太尼與硫噴妥、異氟烷、丙泊酚等麻醉藥有協(xié)同作用，合用時(shí)應(yīng)將后者劑量減至原劑量的50%～75%。給藥量應(yīng)根據(jù)患者反應(yīng)做個(gè)體化調(diào)整。

2.與巴比妥類(lèi)藥物、苯二氮卓類(lèi)藥物（如咪達(dá)唑侖）、中樞性肌松藥、水合氯醛、乙氯維諾、阿片類(lèi)止痛藥、羥丁酸鈉等合用，可致呼吸抑制效應(yīng)增強(qiáng)。4

藥物過(guò)量藥物過(guò)量癥狀包括窒息、胸壁肌強(qiáng)直、癲癇、缺氧、低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等。如果出現(xiàn)藥物過(guò)量或懷疑藥物過(guò)量，立即中斷給藥，維持開(kāi)放氣道，吸氧并維持正常的心血管功能。如呼吸抑制與肌肉強(qiáng)直有關(guān)，需給予神經(jīng)肌肉阻斷劑或μ阿片拮抗劑，并輔助呼吸。輸液和增壓藥及其它輔助方法可用來(lái)處置低血壓。葡糖吡咯或阿托品用于處置心動(dòng)過(guò)緩或低血壓。阿片拮抗劑（如納絡(luò)酮）作為特異性解毒劑，用于處置嚴(yán)重呼吸抑制或肌肉強(qiáng)直。3

專家點(diǎn)評(píng)瑞芬太尼是一種新合成純阿片μ受體激動(dòng)劑，具有起效快、作用時(shí)間短、消除快、無(wú)蓄積、不依賴肝腎功能、蘇醒迅速、可控性強(qiáng)等特點(diǎn)。較其他阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，更適用于門(mén)診手術(shù)及內(nèi)鏡檢查，有研究報(bào)道，在蘇醒時(shí)間上瑞芬太尼組比芬太尼組縮短，清醒評(píng)分明顯提高，縮短了人在恢復(fù)室的滯留時(shí)間，雖然瑞芬太尼組的呼吸暫停較為多見(jiàn)，但瑞芬太尼自身藥理特性能迅速地降解，同時(shí)C02輕度的蓄積，促使自主呼吸迅速恢復(fù)，從而避免發(fā)生低氧血癥。有研究發(fā)現(xiàn)，輸注瑞芬太尼，缺氧刺激引起的呼吸恢復(fù)比輸注阿芬太尼迅速。此外，由于瑞芬太尼起效迅速，瑞芬太尼可顯著減少異丙酚用量，使得平均用藥費(fèi)有所下降，但是要注意，瑞芬太尼組的心動(dòng)過(guò)緩和低血壓發(fā)生顯著增加，需給予阿托品和麻黃堿對(duì)癥處理?，F(xiàn)多將瑞芬太尼復(fù)合丙泊酚用于無(wú)痛胃鏡檢查，術(shù)中鎮(zhèn)痛效果好，術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率低。5