[科普中國]-2019年諾貝爾獎(jiǎng)生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)A(yù)測

2019年諾貝爾獎(jiǎng)將于10月7日開始公布，第一個(gè)公布的獎(jiǎng)項(xiàng)就是生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

為什么我們這么關(guān)注諾獎(jiǎng)？

最重要的原因，我想就是它對(duì)科研的巨大影響力。

舉個(gè)例子，我是一名從事干細(xì)胞研究的科研人員，自從2012年日本京都大學(xué)的山中伸彌教授憑借“多能干細(xì)胞（iPS）”獲得醫(yī)學(xué)生理學(xué)獎(jiǎng)之后，日本各個(gè)領(lǐng)域的科研人員、產(chǎn)業(yè)界、醫(yī)藥界、醫(yī)院等都將多能干細(xì)胞領(lǐng)域放在了主要的研究領(lǐng)域?？梢姡粋€(gè)諾貝爾獎(jiǎng)足以引發(fā)近乎臺(tái)風(fēng)效應(yīng)的風(fēng)潮。也就是說，每年的諾貝爾獎(jiǎng)的獲得者的研究領(lǐng)域，會(huì)很大程度影響研究人員尤其是年輕科研人員接下來的研究取向。因而，對(duì)于我們科研人員而言，每年10月除了翹首期盼國慶長假外，更重要的事情是關(guān)心今年哪位科學(xué)家又可以喜提諾貝爾醫(yī)學(xué)生理獎(jiǎng)。

（圖片來源：http://kukkuri.jpn.org/boyakikukkuri2/log/eid1269.html）

而且這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)涉及的領(lǐng)域往往和大家的健康比較相關(guān)，因此關(guān)注度也很高，已經(jīng)有不少朋友在問我，覺得今年會(huì)是誰獲獎(jiǎng)。

其實(shí)，我怎么覺得不重要，諾獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)怎么覺得才重要呀！

不過作為一名科研工作者，當(dāng)然心里也是有一些自己的判斷的，它們不一定能拿諾獎(jiǎng)，但它們?cè)谖业男闹校际恰爸Z獎(jiǎng)級(jí)”的成果。

2019年9月24日，科睿唯安（Web of Science Group）公布了獲得2019年度“引文桂冠獎(jiǎng)”的19位科學(xué)家，這19位科學(xué)家也會(huì)是今年諾貝爾獎(jiǎng)的有力候選人。接下來，我就（大膽地）根據(jù)“引文桂冠獎(jiǎng)”的獲獎(jiǎng)名單，對(duì)今年的諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)獎(jiǎng)做一個(gè)預(yù)測。以往的得獎(jiǎng)熱門國家——我們的鄰國日本這次并沒有入選“引文桂冠獎(jiǎng)”，但根據(jù)對(duì)以往預(yù)測結(jié)果的分析，本文也同時(shí)關(guān)注了此次可能獲獎(jiǎng)的日本候選人。

（圖片來源： https://zhuanlan.zhihu.com/p/83921229）

預(yù)測一：森和俊，日本京都大學(xué)大學(xué)院理學(xué)研究科教授。

理由：“檢出了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER：endoplasmic reticulum）內(nèi)存在的特有蛋白質(zhì)，并獨(dú)自發(fā)現(xiàn)了這些蛋白質(zhì)的修復(fù)機(jī)制”。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)的一系列重要的生物大分子，是合成蛋白質(zhì)、脂類(如甘油三酯)和糖類的基地。而這個(gè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)有一個(gè)系統(tǒng)（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力應(yīng)答反應(yīng)），用于管理細(xì)胞的品質(zhì)。在1988年，森教授實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞狀況不佳時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中會(huì)產(chǎn)生越來越多的物質(zhì)，由此對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤蛋白的"檢測和修復(fù)"分子機(jī)制的研究才真正開始。當(dāng)細(xì)胞缺乏氧氣或營養(yǎng)，或者感染病毒，基因變異，產(chǎn)生炎癥等壓力下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)蓄積大量的錯(cuò)誤蛋白質(zhì)。這些錯(cuò)誤蛋白質(zhì)的過度蓄積使得內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于壓力的狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡，進(jìn)而影響到機(jī)體組織的功能不全，并引發(fā)各種疾病。。這里，森教授發(fā)現(xiàn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中存在修復(fù)和處理這些錯(cuò)誤蛋白質(zhì)的機(jī)制，**這種機(jī)制被稱為“未折疊蛋白反應(yīng)”（unfolded protein response），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過發(fā)動(dòng)這個(gè)反應(yīng)以嘗試排除錯(cuò)誤蛋白以改善細(xì)胞的狀態(tài)，**并發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的管理這些機(jī)制的基因。**該機(jī)制被認(rèn)為與糖尿病、動(dòng)脈硬化和帕金森病有關(guān)，正在被世界各地用于致病原因調(diào)查和治療方法的研究。**因此，2009年森教授獲得了加拿大國際醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)“加拿大蓋特納國際大獎(jiǎng)”，這個(gè)獎(jiǎng)自1959年創(chuàng)設(shè)以來，每4個(gè)人中就有1個(gè)人獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。加之在2015年，森教授就被評(píng)為諾貝爾獎(jiǎng)有力的候選人，我們推測，森教授是今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的有力候補(bǔ)人之一。

預(yù)測二： 漢斯·克拉弗斯（Hans Clevers），荷蘭烏得勒支大學(xué)分子遺傳學(xué)教授。

理由：“首次將Wnt信號(hào)與成年干細(xì)胞生物學(xué)聯(lián)系起來，創(chuàng)造了出色的體外疾病模型”。

漢斯·克拉弗斯教授是第一位在腸道中鑒定干細(xì)胞的人，并且是世界領(lǐng)先的正常干細(xì)胞和干細(xì)胞研究者之一?？死ニ菇淌诘膱F(tuán)隊(duì)一直從事腸道和腸道生理方面的最為基礎(chǔ)的研究，在這個(gè)腸道領(lǐng)域中，有成千上萬的研究胃癌，結(jié)腸炎或克羅恩氏病的胃腸病學(xué)家，但很少有實(shí)驗(yàn)室研究正常組織，而克拉弗斯教授卻著眼于這些正常的組織。如下圖，絨毛是小腸壁的手指狀突起，為了吸收營養(yǎng)，小腸內(nèi)的絨毛使得小腸具有最大化可利用的吸收表面積。每個(gè)絨毛的底部都被多個(gè)上皮細(xì)胞包圍，這些凹陷的部位稱之為隱窩。

腸道正常組織是正常人體中增殖最快的組織。他的研究團(tuán)隊(duì)在腸道的隱窩處鑒定出了腸道中的干細(xì)胞。他發(fā)現(xiàn)Wnt（細(xì)胞中的重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑）信號(hào)和這些隱窩干細(xì)胞的自我更新有關(guān)，即Wnt信號(hào)為干細(xì)胞室提供燃料，使得干細(xì)胞不斷的增殖，以維持正常的腸功能，而失調(diào)的wnt信號(hào)則成為結(jié)腸癌的主要驅(qū)動(dòng)器。他用這個(gè)干細(xì)胞建立了各種體外杰出的模型，為研究腸道癌癥等疾病提供了基礎(chǔ)。

（圖片來源：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413008386#bib2）

2004年他獲得了路易斯·讓埃特醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，同時(shí)也是今年引文桂冠獎(jiǎng)的獲得者。因此我們推測，漢斯·克拉弗斯教授是強(qiáng)有力的候補(bǔ)者之一。

預(yù)測三：約翰·卡普爾John W. Kappler，美國國家猶太健康中心綜合免疫學(xué)系的教授及他的妻子Philippa Marrack，美國國家猶太健康中心綜合免疫學(xué)系的教授。

理由：“在T細(xì)胞研究領(lǐng)域的杰出貢獻(xiàn)”。

免疫學(xué)一直是醫(yī)學(xué)界一直以來最為關(guān)注的領(lǐng)域之一。約翰·卡普爾與妻子Philippa Marrack合作，主要的研究領(lǐng)域是T細(xì)胞生物學(xué)。1983年，他們發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞受體。

T細(xì)胞（T cell）是一種淋巴細(xì)胞，在骨髓中產(chǎn)生的前體細(xì)胞通過胸腺的選擇而分化并成熟。T細(xì)胞占外周血淋巴細(xì)胞的70-80%。細(xì)胞表面的特征蛋白是T細(xì)胞受體（T細(xì)胞受體; TCR）。名字"T"來自Thymus，意思是胸腺。T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中扮演重要的角色，T細(xì)胞不僅防止感染，而且驅(qū)動(dòng)自身免疫和過敏性疾病。如下圖所示，T細(xì)胞在對(duì)抗惡性腫瘤細(xì)胞方面發(fā)揮重要的作用?？ㄆ諣柦淌跒槔斫釺細(xì)胞關(guān)鍵的抗原特異性反應(yīng)及相關(guān)分子如何參與免疫識(shí)別做出了重要貢獻(xiàn)。例如，他們研究了帶有表面抗原CD4的T細(xì)胞與一型糖尿病的關(guān)系。他們也研究T細(xì)胞受體與其靶向抗原在不同條件下的相互作用，目的是了解為什么自身免疫性疾病和過敏只發(fā)生在某些個(gè)體，并改進(jìn)癌癥疫苗。

T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的原理示意圖

（圖片來源：http://www.immunooncology.jp/medical/immune-system/central-t-cell.html）

2015年，卡普爾教授獲得了沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)每年評(píng)選一次，被認(rèn)為是科學(xué)界第二負(fù)盛名的獎(jiǎng)項(xiàng)，也是諾貝爾獎(jiǎng)的重要預(yù)測指標(biāo)之一。因此，我們預(yù)測約翰·卡普爾教授和她的妻子很有可能獲得本次諾貝爾獎(jiǎng)。

Philippa Marrack教授和 John W. Kappler教授

（圖片來源 https://www.nationaljewish.org/research-science/programs-depts/biomedical-research/labs/kappler-marrack-research-lab/overview）

預(yù)測四：恩斯特·班伯格Ernst Bamberg，德國法蘭克福馬克斯普朗克生物物理研究所名譽(yù)所長；

Karl Deisseroth**，美國加利福尼亞州斯坦福大學(xué)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員，生物工程和精神病學(xué)與行為科學(xué)D.H. Chen杰出教授；**

Gero Miesenb？ck**，英國牛津大學(xué)神經(jīng)回路和行為中心主任兼生理學(xué)Waynflete教授。**

理由：“感光色素蛋白的功能分析，在基礎(chǔ)光遺傳學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)”

恩斯特·班伯格教授的研究集中在微生物感光色素蛋白的功能分析、光通道、相關(guān)運(yùn)輸?shù)鞍椎难芯可稀?strong>尤其是在通道視紫紅質(zhì)方面，他們第一個(gè)分離并鑒定了二型離子通道視紫質(zhì)（CHR2）。

首先解釋什么是光遺傳學(xué)，利用遺傳學(xué)（例如轉(zhuǎn)基因動(dòng)物雜交等）的手段，使得感光蛋白質(zhì)（如綠藻中含有的視紫紅質(zhì)）在特定的細(xì)胞中表達(dá)，通過光刺激來調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)的技術(shù)。如下圖所示，通道視紫質(zhì)是光敏感蛋白中的離子通道，當(dāng)用青色光刺激時(shí)，它就會(huì)在細(xì)胞膜上形成一個(gè)開口的離子通道，利用這個(gè)原理，利用轉(zhuǎn)基因的手段，將這個(gè)蛋白插入到神經(jīng)或者肌肉細(xì)胞中，利用光激活細(xì)胞。舉個(gè)簡單的例子，將這個(gè)ChR2導(dǎo)入大腦中和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的細(xì)胞中，用光照射后，細(xì)胞被激活，就會(huì)誘導(dǎo)四肢的運(yùn)動(dòng)。在帕金森病的研究中，利用這個(gè)手段發(fā)現(xiàn)了和帕金森病相關(guān)的重要腦回路調(diào)控蛋白。

（圖片來源：https://bsd.neuroinf.jp/wiki/%E5%85%89%E9%81%BA%E4%BC%9D%E5%AD%A6#.E5.A4.89.E7.95.B0.E5.9E.8BChR2）

班伯格教授團(tuán)隊(duì)以及其他兩位教授新開發(fā)的一些改進(jìn)的光敏感蛋白通道在全球范圍內(nèi)被用于基礎(chǔ)神經(jīng)生物學(xué)研究、生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用和藥物發(fā)現(xiàn)。2005年，他們證明這一光門通道可以被用作致動(dòng)器以控制神經(jīng)活動(dòng)，這些研究幫助奠定了基礎(chǔ)光遺傳學(xué)研究。光遺傳學(xué)的研究一時(shí)間成為了科學(xué)家的寵兒，并引起了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域爆發(fā)性的發(fā)展。為人類和神經(jīng)相關(guān)的疾病科學(xué)上的分析做出了重要貢獻(xiàn)。恩斯特·班伯格教授等三位教授，我們也推測他們是此次2019年諾貝爾醫(yī)學(xué)生物學(xué)獎(jiǎng)的熱門人選。

參考資料：

https://zhuanlan.zhihu.com/p/48319782

https://www.nationaljewish.org/research-science/programs-depts/biomedical-research/labs/kappler-marrack-research-lab/overview

https://www.biophys.mpg.de/en/bamberg.html

https://zhuanlan.zhihu.com/p/83921229

Clevers, H. The intestinal crypt, a prototype stem cell compartment.Cell. 154: 274-284 (2013)