“柏林病人”奇跡再現(xiàn)，人類是否已攻克了艾滋??？

2020年3月10日，一項(xiàng)發(fā)表在著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀？HIV》上的文章宣布，一位HIV攜帶者在停藥30個(gè)月之后仍然維持健康狀態(tài)，成為了世界上第二個(gè)被治愈的艾滋病患者，他也被稱為“倫敦病人”。

“倫敦病人”——Adam Castillejo，圖源：Andrew Testa for The New York Times

“一旦感染，終身吃藥”，HIV為什么難消滅？

艾滋病堪稱是20世紀(jì)人類公共衛(wèi)生領(lǐng)域最大的夢魘，自從1981年美國疾病控制與預(yù)防中心通報(bào)全球首宗艾滋病毒感染案例起，已有將近4000萬人死于這種疾病。

與冠狀病毒和流感病毒的飛沫、接觸甚至氣溶膠傳播途徑相比，只能通過血液、母嬰和性接觸傳播的HIV看上去并不像可以興風(fēng)作浪的樣子。然而現(xiàn)狀是，醫(yī)學(xué)界與這個(gè)狡猾的病毒纏斗將近40年，堪堪打了個(gè)平手：現(xiàn)有醫(yī)療手段只能用藥物將HIV感染者體內(nèi)的病毒抑制在較低水平，維持?jǐn)y帶者不發(fā)病和無傳染性的狀態(tài)。

目前，全球仍有近4000萬HIV攜帶者，即便在藥物干預(yù)下他們與常人的預(yù)期壽命無異，但目前還沒有方法完全清除患者體內(nèi)的HIV病毒，即獲得醫(yī)學(xué)意義上的治愈仍然遙不可期。

艾滋病為什么難以治療？我們需要先了解一下HIV是如何攻擊人體的。

任何病毒想要進(jìn)入細(xì)胞從事破壞活動(dòng)，都必須有能夠與細(xì)胞表面分子結(jié)合的相應(yīng)蛋白質(zhì)。形象地說，就是拿著能打開細(xì)胞表面“鎖”的“鑰匙”，才能進(jìn)入細(xì)胞。這也就解釋了當(dāng)人體被不同病毒感染時(shí)癥狀不同，比如感冒病毒容易感染呼吸道上皮細(xì)胞，多引起呼吸道癥狀，而狂犬病毒攻擊神經(jīng)細(xì)胞會(huì)引起腦部損傷等等。

HIV感染人體細(xì)胞是通過一個(gè)叫做CD4的糖蛋白分子。CD4 分子大多出現(xiàn)在輔助性T（Th）細(xì)胞表面，而Th 細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中非常重要的一部分，它可以通過分泌細(xì)胞因子等等方式促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞和B細(xì)胞的激活，指導(dǎo)免疫系統(tǒng)清除病原體。

HIV感染人體之初，免疫系統(tǒng)也是可以進(jìn)行抵抗的。然而HIV的陰險(xiǎn)之處就在于，被它感染的Th細(xì)胞會(huì)被殺傷性T細(xì)胞清除掉，反過來削弱了免疫反應(yīng)，這樣的惡性循環(huán)使得免疫系統(tǒng)不僅不能將HIV清除出去，同時(shí)也無力抵御其他病原體的侵襲，最終感染者的免疫系統(tǒng)會(huì)被完全破壞，而艾滋病患者也多死于其他感染帶來的并發(fā)癥。

Th細(xì)胞表面CD4分子結(jié)構(gòu)，來源：公有領(lǐng)域

除去攻擊人類免疫系統(tǒng)這個(gè)陰險(xiǎn)之處，HIV作為一種RNA病毒，還能夠?qū)⒆陨淼倪z傳物質(zhì)轉(zhuǎn)換成DNA插入人類的基因組。當(dāng)人類用藥物抑制病毒的合成，HIV就隱姓埋名躲藏在細(xì)胞的基因組里，一旦藥物撤退，HIV就死灰復(fù)燃，重新合成病毒顆粒繼續(xù)感染健康細(xì)胞。這也是雖然我們已經(jīng)研發(fā)出抑制HIV的藥物，但仍然是“一旦感染，終身吃藥”的原因所在。

第一個(gè)被治愈的艾滋病患者是誰？

艾滋病感染人類將近40年，此前只有區(qū)區(qū)1例患者被完全治愈，他就是堪稱奇跡的“柏林病人”。

第一例艾滋病是如何被治愈的？

治療艾滋病的研究舉步維艱，而突破出現(xiàn)在研究者發(fā)現(xiàn)HIV感染細(xì)胞不僅需要CD4，還需要細(xì)胞表面另外一個(gè)分子作為輔助，多數(shù)時(shí)候是CCR5，少數(shù)時(shí)候是CXCR4或者其他分子，也就是說HIV想要侵入免疫系統(tǒng)，必須同時(shí)結(jié)合免疫細(xì)胞表面的CD4和CCR5。沒有CD4分子的免疫系統(tǒng)并不存在，但CCR5并不是人體必需，有一些攜帶CCR5突變的人（免疫細(xì)胞表面沒有CCR5分子）依然能正常生活。實(shí)際上，攜帶兩條CCR5突變基因的純合子對于（R5型HIV引發(fā)的）艾滋病是先天免疫的，但是僅有1%的北歐血統(tǒng)的人是 CCR5突變基因純合子。另外有歐洲血統(tǒng)的人大約有10% 攜帶一條CCR5突變基因（雜合子），這些人不能完全對R5型HIV免疫，只是相對來說不易感 。

HIV-1型病毒通過CD4和CCR5進(jìn)入免疫細(xì)胞的過程，來源：公共領(lǐng)域

研究者們猜想，假如把免疫系統(tǒng)改造成沒有CCR5的版本，就可能讓HIV病毒失去所依賴的“標(biāo)靶”，從而達(dá)到讓免疫重生并驅(qū)除HIV病毒的目的。不過，這種改造目前只可能通過骨髓移植實(shí)現(xiàn)，風(fēng)險(xiǎn)極大，而且是否真的有效也不得而知?；谏鲜鲈?，相關(guān)研究一直沒有獲得廣泛影響，直到柏林病人——蒂莫西·布朗的出現(xiàn)。

蒂莫西·布朗早在1995年就感染了HIV，此后他一直服藥接受治療。然而，2006年，他又被診斷出患有急性骨髓性白血病，生命岌岌可危。血液學(xué)專家吉羅·胡特是蒂莫西·布朗的白血病主治醫(yī)師，他本人并非艾滋病專家。當(dāng)時(shí)，想拯救布朗的生命，就只能盡快進(jìn)行骨髓移植。胡特醫(yī)師在準(zhǔn)備手術(shù)的過程中突發(fā)奇想，假如能找到攜帶CCR5突變基因的骨髓捐獻(xiàn)者，就有希望在進(jìn)行骨髓移植的同時(shí)改造病人的免疫系統(tǒng)，從而驗(yàn)證這種療法的有效性。經(jīng)過一番艱難的尋覓，在80名骨髓配型成功的捐獻(xiàn)者中，第61人被檢測出帶有純合CCR5突變基因。

柏林病人——蒂莫西·布朗，來源：Tumblr

攜帶突變CCR5的造血干細(xì)胞被移植到柏林病人體內(nèi)之后，奇跡發(fā)生了，正如胡特醫(yī)生期待的那樣，來自供體骨髓的造血干細(xì)胞成功發(fā)育成一套不受HIV侵襲的免疫系統(tǒng)，將HIV病毒清除干凈，并且讓整合進(jìn)柏林病人自身細(xì)胞的HIV基因永遠(yuǎn)沉睡不醒。

“倫敦病人”被治愈，治愈方法和柏林病人相同

有了第一例治愈，醫(yī)生們信心滿滿地想要重復(fù)這個(gè)奇跡，但是因?yàn)榉N種原因，奇跡再?zèng)]出現(xiàn)過。至于其中的原因我們將在文章最后一個(gè)部分予以討論。直到今年3月，倫敦病人進(jìn)入停藥后的第30個(gè)月，并且體內(nèi)沒有出現(xiàn)HIV活病毒反彈，醫(yī)生們才終于可以宣布他成為了第二個(gè)艾滋病得到治愈的患者。

倫敦病人名叫Adam Castillejo，2003年在他23歲的時(shí)候被確診感染HIV。藥物治療讓他與健康人并無二致，直到2011年他又被確診患有4期淋巴瘤。為了治療淋巴瘤，他需要接受骨髓移植，幸運(yùn)的是他找到了一個(gè)擁有純合CCR5突變的供體。2017年10月，在接受骨髓移植之后的第16個(gè)月，他自愿停止了艾滋病藥物治療。2019年3月，在停止藥物治療后的第17個(gè)月，他的醫(yī)生宣布了他的HIV感染可能被治愈的消息。然后今年的3月，在停藥30個(gè)月并且體內(nèi)檢測不到HIV活病毒的時(shí)候，Castillejo決定公開自己的身份，成為其他艾滋病患者的“希望使者”。

然而在治愈之后，并不是HIV的一切痕跡都被抹消掉了。和柏林病人一樣，倫敦病人體內(nèi)的一些細(xì)胞仍然含有藏在細(xì)胞核中的HIV基因片段，只不過這些休眠的基因如同化石一般，再也無法興風(fēng)作浪了。倫敦病人體內(nèi)99%的免疫細(xì)胞都來自包含CCR5突變的骨髓捐獻(xiàn)者，說明骨髓移植非常成功，新建立起來的免疫系統(tǒng)也是防止HIV復(fù)發(fā)的有力保障。

細(xì)胞膜表面CCR5受體蛋白，作者：Thomas Splettstoesser

已經(jīng)有了兩個(gè)治愈案列，這種療法能否大規(guī)模應(yīng)用？

雖然已有兩例成功案例，通過骨髓移植治療艾滋病仍是一種未得到大規(guī)模驗(yàn)證的試驗(yàn)性療法。

骨髓移植本身也是非常危險(xiǎn)的操作，試驗(yàn)對象很容易因?yàn)榘┌Y和感染等等原因最終無法幸存，在服用藥物可以抑制HIV病毒、維持感染者正常生活的如今，冒險(xiǎn)去做骨髓移植并不符合病人利益最大化的原則，因此試驗(yàn)對象只能是那些與柏林病人、倫敦病人一樣感染HIV同時(shí)罹患終末期血液系統(tǒng)癌癥的病人。

另外，由于CCR5天然突變在人群中極為罕見，對于上面提到的試驗(yàn)對象來說，找到配型合適的CCR5突變骨髓捐贈(zèng)是非常困難的事，這也大大限制了此種試驗(yàn)性療法的應(yīng)用。

那么為什么不能對造血干細(xì)胞進(jìn)行基因編輯從而獲得CCR5突變呢？

雖然現(xiàn)如今基因編輯技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，也出現(xiàn)在一些血液系統(tǒng)癌癥的治療方案例如CAR-T中，但是由于造血干細(xì)胞在體外幾乎無法培養(yǎng)和增殖，很容易就失去干細(xì)胞特性而分化成其他類型的細(xì)胞，失去了移植的價(jià)值。因此對于造血干細(xì)胞的基因編輯仍然非常困難，用基因編輯來制造CCR5突變以治療艾滋病目前難以實(shí)現(xiàn)。

基因編輯藝術(shù)插畫，來源：Freepik.com

不過，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展日新月異，最新的一些研究已經(jīng)讓我們看到克服困難的曙光。雖然從理論發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用仍然有很長的路要走，相信在不遠(yuǎn)的未來，艾滋病這個(gè)夢魘也會(huì)成為歷史。

參考資料

https://mp.weixin.qq.com/s/KngdehInM8WzGVKVG7ZXxg

https://www.nytimes.com/2020/03/09/health/london-patient-hiv-castillejo-takeaways.html

"Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation". The New England Journal of Medicine. 360 (7): 692–98.