等等，你說可以用力學(xué)解釋青光眼的致病機(jī)理？

在看到這個(gè)標(biāo)題的時(shí)候，很多人第一反應(yīng)是揉了揉眼睛，再讀了一遍。是不是寫錯(cuò)了？青光眼不應(yīng)該是生物學(xué)、醫(yī)學(xué)的研究課題嗎？跟力學(xué)有什么關(guān)系？

但只要你仔細(xì)讀下去，就會(huì)發(fā)現(xiàn)，要想治療青光眼，還真離不開力學(xué)！這究竟是怎么回事呢？還要從現(xiàn)在青光眼的診斷和治療困境說起。

什么是青光眼？

青光眼是一組以視神經(jīng)乳頭形成杯狀凹陷、視神經(jīng)萎縮、視野缺陷為共同特征的疾病。它是全球第一大不可逆性致盲眼病。2020年，全世界青光眼患病人數(shù)達(dá)到8000萬。

我國是青光眼病高發(fā)國家。2020年，我國青光眼患者的人數(shù)達(dá)到2100萬，占世界青光眼患者總數(shù)的1/4。其中，致盲人數(shù)達(dá)到567萬。隨著人口老齡化日益加劇，青光眼的患病率也將逐年增加。青光眼疾病不但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且給家庭與社會(huì)帶來沉重的壓力與負(fù)擔(dān)。所以，搞清楚導(dǎo)致青光眼的致病機(jī)理，不僅是研究者責(zé)無旁貸的責(zé)任，也是老百姓翹首以待的愿望。

圖1青光眼概況（圖片來源：https://www.mattaxneuprater.com/vision-services/glaucoma/ 參考文獻(xiàn)[1]）

根據(jù)前房角形態(tài)、病因機(jī)制及發(fā)病年齡，臨床上通常將青光眼分為原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼與先天性青光眼三類。其中，根據(jù)房角開放與否，原發(fā)性青光眼又可分為開角與閉角兩種類型（圖2）。

圖2開角型(open angle)與閉角型(closed angle)青光眼示意圖（圖片來源：https://www.stepwards.com/?page_id=6616 參考文獻(xiàn)[2]）

各種類型的青光眼的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)各不相同。例如，閉角型青光眼急性發(fā)作時(shí)，患者眼壓會(huì)迅速升高，并通常伴隨眼脹、眼痛、頭痛、嘔吐、虹視（看燈光出現(xiàn)“彩虹”樣）、視力銳減等癥狀。

但是，大多數(shù)青光眼的疾病進(jìn)展會(huì)比較緩慢（如開角型青光眼），在早期沒有任何警告癥狀，隨著病情的發(fā)展，視野逐漸缺損，到晚期時(shí)最終變?yōu)楣軤钜曇芭c顳側(cè)視島（圖3），此時(shí)患者才能通過認(rèn)知感覺到。因此，青光眼又被形象地稱為“無聲的視力盜賊（silent thief of sight）”。

圖3青光眼病人視野惡化發(fā)展——無聲的視力盜賊(Silent thief of sight)

（圖片來源：自制）

當(dāng)患者出現(xiàn)視力模糊、眼脹、頭痛等癥狀時(shí)，青光眼已發(fā)展到中期或者晚期，此時(shí)已錯(cuò)過了最佳治療時(shí)期，導(dǎo)致視力的永久性不可逆損害。因此，早檢查、早發(fā)現(xiàn)、早治療是青光眼的防治原則。

青光眼該如何檢測(cè)與治療？

當(dāng)前，青光眼的檢查方式主要包括：眼壓檢查、房角檢查、視野檢查與視盤檢查。一般而言，在視野檢查時(shí)，通過眼底鏡、裂隙燈前置鏡或眼底照相的方法，觀察得到的“杯盤比”（視杯與視盤的縱向尺寸比）大小達(dá)到0.6即可定義為青光眼（圖4）。

圖4正常眼與青光眼的眼底照（圖片來源：https://www.intechopen.com/books/the-mystery-of-glaucoma/the-optic-nerve-in-glaucoma 參考文獻(xiàn)[3]）

不過青光眼的發(fā)病機(jī)理尚未完全明確，年齡、種族、近視眼、基因因素、繼發(fā)因素都與青光眼發(fā)病因素有關(guān)?，F(xiàn)已證實(shí)，青光眼的原發(fā)部位是視乳頭內(nèi)的結(jié)締組織——篩板。眼部重要的血管和神經(jīng)纖維就從篩板上的篩孔中穿過（圖1、圖5）。

篩板處于兩個(gè)具有不同壓力的腔體之間，其前方承受眼球內(nèi)的壓力，即眼內(nèi)壓（IOP），而后方承受顱內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔的壓力，即顱內(nèi)壓（ICP）。

圖5眼球及視乳頭篩板結(jié)構(gòu)圖（圖片來源參考文獻(xiàn)[4]）

隨著研究的不斷深入，大量證據(jù)表明，青光眼的病因很大程度上歸因于兩個(gè)最重要的力學(xué)因素——眼內(nèi)壓及其誘導(dǎo)的篩板變形：高眼內(nèi)壓會(huì)導(dǎo)致篩板結(jié)構(gòu)與形態(tài)發(fā)生變化，進(jìn)而擠壓穿過篩板的視覺神經(jīng)，造成視覺神經(jīng)損傷，產(chǎn)生不可逆的視覺損失。

目前，通過藥物治療、激光治療、手術(shù)治療和輔助治療來控制眼內(nèi)壓是緩解青光眼發(fā)展的唯一有效途徑(圖6)。

圖6青光眼治療手段（動(dòng)畫來源：https://www.mattaxneuprater.com/vision-services/glaucoma/ 參考文獻(xiàn)[1]）

由此可見，青光眼致病機(jī)制研究是一個(gè)不折不扣的力學(xué)問題。由于技術(shù)的限制，人們還無法對(duì)篩板進(jìn)行實(shí)時(shí)原位觀測(cè)。如果能夠構(gòu)建眼內(nèi)壓作用下篩板變形及響應(yīng)的力學(xué)模型，將對(duì)揭示青光眼發(fā)病機(jī)制、提高其臨床診治水平具有關(guān)鍵性意義。

力學(xué)是如何揭示青光眼發(fā)病機(jī)制的？

首先，如上文所述，在生理?xiàng)l件下，篩板前、后分別承受眼內(nèi)壓（IOP）與顱內(nèi)壓（ICP）。二者形成的壓差是造成篩板變形的關(guān)鍵力學(xué)因素。要研究力學(xué)環(huán)境變化對(duì)篩板變形的影響，就必須確定IOP與ICP之間的關(guān)系。

醫(yī)學(xué)臨床上對(duì)于IOP與ICP的關(guān)系尚存爭(zhēng)議，沒有確切的關(guān)系表達(dá)式。目前，現(xiàn)有研究多采用分段模型表征二者的關(guān)系（圖4藍(lán)色虛線所示）。具體而言就是，當(dāng)IOP 時(shí)，ICP隨IOP增加而呈線性增加；當(dāng)IOP > 20mmHg時(shí)，ICP隨IOP增加將不再發(fā)生變化。但該關(guān)系式存在奇異性，即在IOP = 20mmHg時(shí)ICP的變化率不連續(xù)。由于IOP與ICP均為液體導(dǎo)致的壓力，二者的變化應(yīng)具有連續(xù)性，所以分段模型并不能描述生理?xiàng)l件下IOP與ICP的變化規(guī)律。

在對(duì)前期研究與臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上，中科院力學(xué)所的研究人員提出了新的關(guān)系式（圖4紅色實(shí)線所示）。該關(guān)系式不僅與臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更吻合，還克服了分段關(guān)系式具有奇異性的缺陷。

圖7 IOP 與ICP 的關(guān)系（圖片來源參考文獻(xiàn)[5]）

其次，中科院力學(xué)所的研究人員建立了一個(gè)研究篩板變形的力學(xué)模型，研究了在IOP與ICP共同作用下篩板的變形以及纖維板層間錯(cuò)動(dòng)。

圖8將篩板豎向變形的理論模型計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了對(duì)比，這里展示了三個(gè)不同理論模型的結(jié)果，其中的紅色曲線是新建模型的計(jì)算結(jié)果，黑色圓點(diǎn)則是已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。可以看出：新建模型的理論計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合得最好，從而驗(yàn)證了該力學(xué)模型的正確性。

圖8篩板理論模型計(jì)算的豎向變形w結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比（圖片來源參考文獻(xiàn)[6]）

基于這個(gè)力學(xué)模型，研究人員進(jìn)一步分析了篩板在變形前/后（before / after deformation）的性狀。重點(diǎn)研究了距離篩板邊緣較近（channel A）和較遠(yuǎn)（channel B）的兩個(gè)代表性的篩孔。其中，篩孔內(nèi)有視神經(jīng)纖維（Optic nerve fiber）穿過（圖9）。這個(gè)模型看來很簡化，但它抓住了篩板的主要特征并可以給出重要的現(xiàn)象。

早在40年前，研究人員就曾猜想，在眼內(nèi)壓作用下，篩孔的形狀可能由圓柱變?yōu)椤袄取睜?，但一直缺乏相?yīng)的理論或者實(shí)驗(yàn)證明?；谠摿W(xué)模型，中科院力學(xué)所的研究人員通過分析發(fā)現(xiàn)，在壓力作用下，由于篩板各層徑向變形存在差異，使得篩板各層間發(fā)生了變形移位。在篩板邊緣的橫截面上，篩孔均變形成為扭曲的“喇叭”狀（圖9），從而證明了持續(xù)了40年的關(guān)于篩孔形狀變化的猜想。該計(jì)算結(jié)果也揭示了篩孔形狀變化的力學(xué)機(jī)制。

其次，研究人員發(fā)現(xiàn)在篩板上、下表面，中央?yún)^(qū)域孔口仍保存圓形，但邊緣區(qū)域孔口形狀變?yōu)闄E圓，該結(jié)果為實(shí)驗(yàn)觀測(cè)結(jié)果提供了理論解釋。最后，計(jì)算還表明篩孔邊緣存在應(yīng)力集中。

這些篩板變形會(huì)擠壓篩孔內(nèi)的視神經(jīng)纖維軸突，阻斷軸漿運(yùn)輸，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常生理活動(dòng)，進(jìn)而損害視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突，引起視野損害，形成青光眼杯。

上述結(jié)果進(jìn)一步支持了青光眼視神經(jīng)損害的機(jī)械學(xué)說，揭示了青光眼視神經(jīng)損傷機(jī)制。

圖9基于力學(xué)模型得到的篩板變形結(jié)果（左）以及臨床觀測(cè)得到的篩板邊緣處的篩孔形狀（右）（圖片來源參考文獻(xiàn)[6]）

此外，臨床上的臨界杯盤比（0.6）僅僅為經(jīng)驗(yàn)值。中科院力學(xué)所的研究人員發(fā)現(xiàn)在臨界杯盤比附近，篩板在徑向方向上的變形梯度最大，從而為臨界杯盤比提供了物理解釋。

臨床上大多數(shù)的青光眼的眼壓都會(huì)升高，但是也有一種眼壓是正常的青光眼，稱之為正常眼壓性青光眼。該模型的結(jié)果顯示，在相同壓差情況下，IOP越小，篩板的豎向變形反而越大，對(duì)視神經(jīng)的損害也越大，從而揭示了正常眼壓青光眼發(fā)病機(jī)制。

研究人員通過關(guān)系式的提出以及力學(xué)模型的建立，幫助揭示青光眼視神經(jīng)損傷機(jī)制，為提高青光眼的治療水平提供了重要參考。

青光眼的發(fā)病過程復(fù)雜，目前仍有諸多問題亟待解決。例如，變形后的篩板如何擠壓、損傷視神經(jīng)乳頭以篩板變形對(duì)視神經(jīng)血液循環(huán)的影響等問題仍無定論。此外，篩板在高眼壓作用下會(huì)涉及不同尺度的響應(yīng)，不僅包括上述的篩板宏觀變形，還涉及篩板基質(zhì)重構(gòu)、細(xì)胞響應(yīng)以及分子機(jī)制（圖10）。為了全面揭示青光眼發(fā)病機(jī)制，提高其治療、診斷水平，需要建立篩板的多尺度生物力學(xué)模型。

圖10高眼壓下篩板的多尺度力學(xué)響應(yīng)（圖片來源參考文獻(xiàn)[7]）

針對(duì)青光眼這樣復(fù)雜的問題，需要多學(xué)科（如醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、力學(xué)）參與才能完成。其實(shí)，在科學(xué)發(fā)展過程中，很多問題不是單一學(xué)科能夠解決的。

現(xiàn)代科學(xué)發(fā)展到今天，也誕生了越來越多的交叉學(xué)科，例如生物力學(xué)、生物化學(xué)、物理化學(xué)、生物物理等。這些交叉學(xué)科的不斷發(fā)展大大地推動(dòng)了以往被專業(yè)學(xué)科所忽視的領(lǐng)域的研究，打破了專業(yè)化的壟斷現(xiàn)象，增加了各學(xué)科之間的交流，形成了許多新的學(xué)科。

以生物力學(xué)學(xué)科為例，它是應(yīng)用力學(xué)原理與方法對(duì)生物體中的力學(xué)問題定量研究的交叉學(xué)科。生物力學(xué)學(xué)科對(duì)于探索生命科學(xué)的奧秘、解決醫(yī)學(xué)學(xué)科中的疑難問題發(fā)揮了重要作用。當(dāng)前重要的新興產(chǎn)業(yè)，如康復(fù)工程、人工器官、生物醫(yī)學(xué)儀器等產(chǎn)業(yè)的迅速崛起無不與生物力學(xué)學(xué)科的貢獻(xiàn)息息相關(guān)。

隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越尖端、前沿的研究越需要突破單一學(xué)科的限制，多學(xué)科交叉和多領(lǐng)域協(xié)同研究的趨勢(shì)會(huì)愈加明顯。

參考資料：

[1] https://www.mattaxneuprater.com/vision-services/glaucoma/

[2] https://www.stepwards.com/?page_id=6616

[3]https://www.intechopen.com/books/the-mystery-of-glaucoma/the-optic-nerve-in-glaucoma

[4] M. J. A. Girard, N. G. Strouthidis, A. Desjardins, et al., J. R. Soc. Interface, 2013, 10: 20130459.

[5] H. J. Tian, R. Q. Du, F. Song, Theor. Appl. Mec. Lett., 2016, 6: 148-150.

[6] H. J. Tian, L. Li, F. Song, Acta Biomater., 2017, 55: 340-348.

[7] L. Li, F. Song, Natl. Sci. Rev., 2020, 7: 1277-1279.