[科普中國(guó)]-蛋白質(zhì)“3D照片”有望讓未來(lái)藥物一石數(shù)鳥(niǎo)

日前，喜訊傳來(lái)：上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所團(tuán)隊(duì)率先解析了與肥胖、精神類(lèi)疾病密切相關(guān)靶點(diǎn)——五羥色胺2C受體（humanserotonin 2Creceptor，5-HT2C）的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并以此為線索，揭示了人體細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的“重要成員”——G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族多重藥理學(xué)的分子機(jī)制。該論文在線發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。人體細(xì)胞表面分布著許多G蛋白偶聯(lián)受體，其功能相當(dāng)于細(xì)胞的“信號(hào)兵”。這些“信號(hào)兵”負(fù)責(zé)細(xì)胞間的信息交流，進(jìn)而廣泛參與人體生理或病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)。作為G蛋白偶聯(lián)受體大家族的一分子，五羥色胺2C受體負(fù)責(zé)調(diào)控人體情緒、食欲、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個(gè)重要生理和心理狀態(tài)。然而，基于五羥色胺2C受體的藥物研發(fā)并不順利，很多療效很好的小分子藥物由于脫靶效應(yīng)導(dǎo)致不同程度的副作用。究其原因，主要是由于五羥色胺受體家族成員間相似度很高，導(dǎo)致藥物無(wú)法準(zhǔn)確識(shí)別其作用靶標(biāo)。五羥色胺2C受體的內(nèi)部構(gòu)造被清晰描繪出來(lái)，藥物研發(fā)也有了明確的方向。通過(guò)獲得五羥色胺2C受體與兩種不同藥物分子相結(jié)合即精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，研究者首次在一種G蛋白偶聯(lián)受體上分別揭示激動(dòng)劑具有多重藥理特性（“一石數(shù)鳥(niǎo)”）以及拮抗劑獲得高選擇性（“一石一鳥(niǎo)”）的分子機(jī)制。iHuman研究所執(zhí)行所長(zhǎng)、生命學(xué)院教授劉志杰解釋道：“所謂‘一石一鳥(niǎo)’即一種藥只作用到一種靶點(diǎn)上，這樣有助于避免藥物的副作用；而‘一石數(shù)鳥(niǎo)’則指一種藥物作用到多個(gè)需要的靶點(diǎn)上，在巧妙規(guī)避產(chǎn)生副作用靶點(diǎn)的同時(shí)，提高藥物治療復(fù)雜疾病的藥效?！保ň庉嫞簆_vmeilingpan）