[科普中國(guó)]-I相反應(yīng)

藥物在肝臟內(nèi)代謝階段

藥物在肝臟內(nèi)代謝分為兩個(gè)階段：Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)1。

Ⅰ相反應(yīng)第一階段為氧化、還原及水解反應(yīng)，產(chǎn)生一系列肝細(xì)胞毒性產(chǎn)物，主要包括親電子基和氧自由基，也稱作Ⅰ相反應(yīng)。

Ⅱ相反應(yīng)第二階段為結(jié)合反應(yīng)，即藥物解毒過程，也稱作Ⅱ相反應(yīng)。

谷胱甘肽是內(nèi)源性的解毒劑，它通過巰基鍵與毒性代謝產(chǎn)物親電子基共價(jià)結(jié)合，使其功能失活，通過尿液或膽汁排出體外。而谷胱甘肽與毒性代謝產(chǎn)物的結(jié)合反應(yīng)是在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下完成的，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶存在多種組織特異性表達(dá)同功酶，其中谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶M1-1（GSTM1-1）(由GSTM1基因編碼)主要在肝臟表達(dá)，當(dāng)GSTM1基因純合子缺失時(shí)，可使GSTM1-1蛋白不表達(dá)，酶活性喪失，導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)的肝細(xì)胞毒性易感性增高。長(zhǎng)期以來，關(guān)于抗結(jié)核藥物性肝病發(fā)生機(jī)制僅限于藥物毒性代謝產(chǎn)物的研究，有關(guān)藥物毒性代謝產(chǎn)物解毒過程的研究，國(guó)外報(bào)道極少，國(guó)內(nèi)尚無報(bào)道。

近年來人們發(fā)現(xiàn)，GSTM1基因位點(diǎn)多態(tài)性與多種肝損傷密切相關(guān)。GSTM1-1編碼基因GSTM1缺失突變與抗結(jié)核藥物性肝病的發(fā)生密切相關(guān)，GSTM1基因還存在種族差異。在我國(guó)關(guān)于GSTM1基因突變與抗結(jié)核藥物性肝病的關(guān)系尚無報(bào)道。本研究擬通過測(cè)定抗結(jié)核藥物性肝病患者GSTM1基因突變情況，探討GSTM1基因突變與抗結(jié)核藥物性肝病的關(guān)系以及GSTM1基因突變能否作為抗結(jié)核藥物性肝病遺傳易感性的預(yù)測(cè)性指標(biāo)，為預(yù)測(cè)抗結(jié)核藥物性肝病奠定理論基礎(chǔ)，并希望將此研究應(yīng)用并推廣于臨床。

測(cè)定I相反應(yīng)中蛇床子素及其代謝物采用HPLC-UV方法測(cè)定了I相反應(yīng)體系中蛇床子素的含量,在預(yù)實(shí)驗(yàn)中,還檢測(cè)到多個(gè)代謝產(chǎn)物(M1～M4),但非梯度洗脫不能使蛇床子素和代謝物得到有效分離,因此,本實(shí)驗(yàn)對(duì)洗脫體系進(jìn)行優(yōu)化,采用線性梯度洗脫,達(dá)到了理想的分離效果,該方法的專屬性、精密度、回收率、靈敏度及線性已確證,與以前的報(bào)道相似。通過研究蛇床子素在I相反應(yīng)體系的時(shí)間依賴性代謝,進(jìn)行處理測(cè)定,結(jié)果表明,蛇床子素在I相反應(yīng)體系中快速代謝,20min內(nèi)代謝超過80%,采用HPLC-MS/MS檢測(cè)到5個(gè)代謝產(chǎn)物,推測(cè)可能是去甲基蛇床子素和蛇床子素去氫代謝產(chǎn)物的多個(gè)順反異構(gòu)體2。