[科普中國]-植入給藥系統(tǒng)

植入給藥系統(tǒng)(Implantable Drug Delivery Systems)是指藥物與輔料制成的供植入體內(nèi)的無菌固體制劑，主要為皮下植入劑。植入給藥一般采用手術(shù)切開將藥物植入，或用特制的注射器導(dǎo)入，是在動(dòng)脈介入治療的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新型給藥途徑。植入劑在體內(nèi)可持續(xù)釋放藥物，經(jīng)皮下吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用，能夠避開肝臟的首過效應(yīng)，生物利用度較高1。

一、植入給藥系統(tǒng)的定義植入給藥系統(tǒng)是指藥物與輔料制成的供植入體內(nèi)的無菌固體制劑，主要為皮下植入劑。

二、植入給藥系統(tǒng)的特點(diǎn)
植入給藥系統(tǒng)所有部件均采用與人體組織生物相容性良好的醫(yī)用材料制成，其特點(diǎn)有1：

1.消除因間歇給藥和藥量不均勻而產(chǎn)生的峰、谷現(xiàn)象，可在特定的作用部位以恒定的速率持2.續(xù)釋藥，并維持治療濃度，較小的劑量即可達(dá)到療效。

3.藥物可直接植入并作用于靶點(diǎn)，避免體內(nèi)其他組織的副作用。

4.避免一些藥物的迅速代謝，延長其體內(nèi)半衰期。

5.難以用其他途徑給藥的藥物可通過植入途徑給藥。

6.可避免某些劑型給藥后引起的不適感、損傷及痛苦，若發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)或副作用可迅速取出。

三、植入給藥系統(tǒng)的分類1.****根據(jù)藥物在植入劑中存在的方式和植入劑使用方式的差異分類2

1.1****固體載藥植入劑

指藥物分散于載體材料中，以柱、棒、丸、片等形式經(jīng)手術(shù)植入給藥。根據(jù)載體材料不同，又可分為生物不降解型和生物降解型。生物不降解型植入劑通常難以得到恒定的釋藥速率。生物降解型植入劑的優(yōu)點(diǎn)是可使藥物達(dá)到近似一級(jí)或零級(jí)釋放，且無須二次手術(shù)。在臨床中主要用于腫瘤化療和止痛的治療。

1.2****植入泵制劑

是具有微型泵的植入劑，能按設(shè)計(jì)好的速率自動(dòng)緩慢輸注入藥物，可控制藥物釋放速率。根據(jù)釋放的動(dòng)力不同，又可分為:輸注泵、蠕動(dòng)泵、滲透泵。輸注泵以氟碳化合物作為推動(dòng)力，最早應(yīng)用于糖尿病的胰島素給藥。蠕動(dòng)泵是由螺旋型電導(dǎo)制成，通過外部電場的力量來運(yùn)行蠕動(dòng)泵，其優(yōu)點(diǎn)是可通過改變外部電場的強(qiáng)度來調(diào)節(jié)藥物釋放。滲透泵由高分子材料形成一外殼，內(nèi)部被一可自由移動(dòng)的隔膜分為兩室，分別裝藥物制劑和滲透劑。滲透劑一側(cè)為半透膜，組織中的水分子可通過此膜進(jìn)入滲透劑室，溶解滲透劑，使?jié)B透壓升高，推動(dòng)中間的隔膜將另一室的藥液從導(dǎo)藥孔中壓出。

1.3****注射給藥植入劑

是將高分子材料注射到體內(nèi)，利用高分子材料對(duì)刺激的響應(yīng)，使聚合物在生理?xiàng)l件下產(chǎn)生分散狀態(tài)或構(gòu)象的可逆變化，使注射劑由液態(tài)向凝膠轉(zhuǎn)化，形成半固態(tài)的藥庫，并通過其降解過程長期穩(wěn)定控制藥物釋放。該型根據(jù)在體內(nèi)獲得固態(tài)化的機(jī)制不同又可分為以下幾類。

(1)****原位沉淀系統(tǒng)將水不溶性聚合物溶于親水性有機(jī)溶劑，注射入體內(nèi)后，溶劑擴(kuò)散進(jìn)入體環(huán)境中與聚合物分離，同時(shí)水?dāng)U散進(jìn)入聚合物網(wǎng)絡(luò)中，引起聚合物原位沉淀形成固體。該系統(tǒng)存在的問題：一是系統(tǒng)制備中使用的有機(jī)溶劑二甲基亞砜(DMSO)和N2甲基吡咯烷酮(NMP)而引起的毒性問題；二是植入初期的藥物突釋。

(2)****原位交聯(lián)系統(tǒng)通過加熱、光照、離子介導(dǎo)等方法，使植入劑在原位發(fā)生化學(xué)交聯(lián)，形成聚合物網(wǎng)絡(luò)固體或凝膠。熱致原位交聯(lián)植入劑，在室溫下以溶液狀態(tài)注入體內(nèi)37℃相對(duì)高溫環(huán)境，發(fā)生原位化學(xué)交聯(lián)形成半固體，它在醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用受到體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境的限制。交聯(lián)遲滯導(dǎo)致的藥物突釋、交聯(lián)強(qiáng)烈放熱導(dǎo)致的高溫以及交聯(lián)劑的致癌等副作用是其主要缺點(diǎn)。光致原位交聯(lián)植入劑，在光學(xué)敏感引發(fā)劑受紫外或可見光照射后，發(fā)生原位交聯(lián)形成半固體。但凝膠的交聯(lián)速度過快、交聯(lián)度高，聚合物收縮易破碎。

(3)****溫敏型系統(tǒng)貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發(fā)生相轉(zhuǎn)變或溶解度急劇下降，形成半固體藥庫。由于其在體內(nèi)不需要交聯(lián)試劑，也無需使用有機(jī)溶劑而避免了毒性，可控性強(qiáng)，是注射給藥植入劑中較理想的給藥方式。該型又可分為正向溫敏型和反向溫敏型。正向溫敏型高分子在較高溫度下(一般60℃)為液態(tài)或?yàn)槿苣z狀態(tài)，注射后在體溫(37℃)下形成凝膠或半固體化。該型的缺陷:①此類載體的熔點(diǎn)超過60℃，會(huì)引起患者疼痛，并增加注射部位的灼傷和壞死。②藥物的突釋現(xiàn)象。反向溫敏型高分子在常溫下為流體狀態(tài)，具有低于體溫的臨界溶液溫度，注入體內(nèi)后可在37℃下形成原位凝膠。

**2.**按其藥物釋放機(jī)制可分為三大類型

2.1****被動(dòng)擴(kuò)散控釋系統(tǒng)

藥物順濃度梯度經(jīng)由聚合物骨架或膜轉(zhuǎn)運(yùn)。該型又可分下列3型3。

(1)膜通透控釋型藥物儲(chǔ)庫被包封在控釋聚合膜內(nèi)，在穩(wěn)定條件下的藥物釋放表現(xiàn)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)行為。

(2)骨架擴(kuò)散控釋型是將藥物粒子分散于生物相容性聚合物組成的親水性或親脂性基質(zhì)中，通過控制藥物透過基質(zhì)的擴(kuò)散率達(dá)到控釋的目的，其釋放速率并不恒定，表現(xiàn)為Qt1/2(Hihuchi)模式。

(3)微貯庫溶解控釋型藥物以微粒分散于水溶性聚合物溶液，采用高能分散技術(shù)將此混懸液分散于聚合物骨架中，形成有許多微小液體藥室組成的藥物貯庫。藥物的釋放由界面的分配和骨架擴(kuò)散過程共同決定，一般可為零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

2.2****溶蝕控釋型系統(tǒng)

生物可降解型材料制備的骨架在體內(nèi)酶的作用下降解為可吸收的單體小分子，可得到零級(jí)釋放速率。該系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是荷藥量可達(dá)到最低，且不會(huì)產(chǎn)生突釋效應(yīng)。

2.3****應(yīng)答式給藥系統(tǒng)

系統(tǒng)通過響應(yīng)環(huán)境因素的變化如磁場、電場、聲壓、光和熱的變化或反饋體內(nèi)信息來控制與調(diào)節(jié)藥物的釋放，前者又稱為開環(huán)式(脈沖式)給藥系統(tǒng)，后者又稱為閉環(huán)式(自調(diào)式)給藥系統(tǒng)。該型能根據(jù)治療疾病的需要給藥，而且能在給藥時(shí)間、給藥速率與給藥部位上加以調(diào)控，因此又被稱為智能型給藥系統(tǒng)。

四、影響植入給藥吸收的因素1.生理因素植入給藥系統(tǒng)主要采用皮下植入方式。給藥后藥物不斷從釋藥載體中釋放，擴(kuò)散至周圍結(jié)締組織，進(jìn)而透過毛細(xì)血管吸收。皮下組織較為疏松，富含脂肪，血管較少，血流速度慢，故皮下植入的藥物吸收相對(duì)緩慢，藥物的作用時(shí)間延長，甚至可以達(dá)到數(shù)年之久。此外，皮下組織局部的酶系統(tǒng)較弱，一些蛋白質(zhì)、多肽類藥物可采用植入給藥方式減少藥物的代謝，提高生物利用度，如胰島素。

2.劑型因素**2.1****藥物的理化性質(zhì)：**植入給藥的藥物吸收主要以被動(dòng)擴(kuò)散方式為主，藥物的脂溶性和解離度影響藥物的吸收。通常，脂溶性大的非解離型藥物的吸收易于水溶性解離型藥物的吸收。相對(duì)分子量小的藥物容易透過毛細(xì)血管壁被吸收，而分子量大的藥物由于難以通過毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜和孔膜，主要通過淋巴吸收。

**2.2****釋藥的載體：**植入藥的釋藥速度是影響藥物吸收的重要因素，而釋藥的載體決定了藥物的釋放。植入給藥的載藥材料由最初單一的硅橡膠，發(fā)展到現(xiàn)在的聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯和乙交酯共聚體和聚乙內(nèi)酯等生物可降解材料。應(yīng)用生物可降解的聚合物制成植入劑，在使用后，骨架材料可以在體內(nèi)酶的作用下降解成單體小分子，被機(jī)體吸收。此外，釋藥的載體不同或載體的組成不同，對(duì)藥物的釋放和吸收也會(huì)產(chǎn)生影響。

**2.3****制劑因素：**植入劑從劑型中緩慢、均勻地釋放，然后完全、迅速的被吸收。整個(gè)過程的限速過程是藥物從劑型中的釋放速度，故血藥濃度比較平穩(wěn)且持續(xù)時(shí)間可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。按其釋藥的機(jī)制可分為以下四類：

（1）膜通透控釋劑：利用膜的通透性來控制藥物釋放的一種植入劑。一般采用硅膠作為載體材料制成的管型植入劑。例如諾普蘭埋植避孕法為高度有效、長效可逆、簡便安全的避孕方法。

（2）骨架擴(kuò)散控釋劑：利用骨架作為載體材料制成的一種植入劑。這種控釋制劑能恒速釋藥，保持有效血藥濃度，使藥物生物利用度增加。但也存在不足：隨著時(shí)間的增加，釋藥速率減小，吸收減慢。

（3）骨架溶蝕控釋劑：利用可生物降解的聚合物作為載體制成植入劑。這種材料制成的植入劑使用后能不斷降解、破碎，使包載的藥物得以釋放，甚至可以達(dá)到接近零級(jí)的釋藥速率。這種植入劑不會(huì)產(chǎn)生突釋效應(yīng)，即大劑量釋藥的可能性，因此不會(huì)導(dǎo)致吸收過快，血藥濃度快速升高。

（4）滲透壓驅(qū)動(dòng)釋藥型：滲透壓控釋給藥系統(tǒng)的釋藥動(dòng)力主要是靠藥物溶解形成高濃度溶液而與外界形成滲透壓差。膜的透水性、半透膜的厚度、孔徑、孔隙率影響藥物釋放的速率和時(shí)間。釋藥小孔的直徑也是影響藥物釋放的因素之一，直徑太小減小釋藥速率，太大則釋藥太快。

五、植入給藥系統(tǒng)的臨床應(yīng)用1.婦科1975年美國人口理事會(huì)研制了第一個(gè)用于避孕的皮下植入劑Norplant。目前用于臨床的有Norplant、Jadelle、Implanon、Uniplant和Surlant等4。

2.腫瘤的治療化療藥物控釋劑可提高腫瘤部位有效藥物濃度，延長腫瘤接觸藥物的時(shí)間，可使藥物達(dá)到常規(guī)給藥方式無法達(dá)到的部位，并能減少由于系統(tǒng)給藥導(dǎo)致的毒副作用，可同時(shí)滿足短時(shí)間大劑量和長時(shí)間的維持量。20世紀(jì)70年代中期，有學(xué)者用硅橡膠控釋化療藥物植入田鼠的淋巴瘤腫塊中，發(fā)現(xiàn)明顯減少了腫瘤細(xì)胞數(shù)，還降低了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的頻率?？就】鼓[瘤植入劑Gliadel已于2000年用于腦瘤的化療，使不能透過血腦屏障的抗腫瘤藥(卡鉑、環(huán)磷酰胺)直接植入顱內(nèi)進(jìn)行化療

3.骨科中的應(yīng)用科學(xué)家最早把抗生素復(fù)合PMMA塊置于清創(chuàng)腔用于治療骨髓炎；用聚甲基丙烯酸骨水-慶大霉素珠鏈治療慢性骨髓炎，并取得良好效果；用膠原抗生素緩釋系統(tǒng)治療90例創(chuàng)傷后感染的病例，療效滿意；且有研究發(fā)現(xiàn)妥布霉素-聚己內(nèi)酯系統(tǒng)中藥物局部有效濃度持續(xù)時(shí)間長達(dá)56d，明顯優(yōu)于PMMA載體。

4.眼部植入劑對(duì)于眼后段疾病的治療，常規(guī)制劑難以有效地穿透角膜進(jìn)入病變部位而達(dá)到治療效果，如用單純的藥物溶液注射入玻璃體內(nèi)，長期治療需反復(fù)注射，易導(dǎo)致眼內(nèi)感染、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫落等并發(fā)癥。眼球后部的緩釋給藥系統(tǒng)能有效定位釋放藥物，主要治療手段是進(jìn)行玻璃體內(nèi)或結(jié)膜下注射緩控釋制劑(微球、脂質(zhì)體等)以及手術(shù)植入劑。

5.胰島素給藥胰島素在胃腸道中易失活，血漿半衰期只有10～20分鐘?？诜o藥效果差，植入型給藥已成為研究熱點(diǎn)?？茖W(xué)家研究了由苯基硼酸(B41)制成的pH敏感型胰島素釋放系統(tǒng)。胰島素分子可因葡萄糖的濃度變化而以脈沖方式釋放。這種自調(diào)節(jié)系統(tǒng)是通過H+濃度敏感性凝膠對(duì)在葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟撬徇^程中產(chǎn)生的H+的響應(yīng)來調(diào)節(jié)血糖濃度，但長期植入可導(dǎo)致胰島素抗體的產(chǎn)生。也有人將閉環(huán)式胰島素泵置于患者腹部皮下脂肪處，將血糖生化感應(yīng)器經(jīng)導(dǎo)管插入術(shù)置于靠近右心房處的靜脈內(nèi)，由無線電遠(yuǎn)程控制胰島素的輸注。該系統(tǒng)可模擬胰腺分泌，臨床療效良好。

6.精神藥物科學(xué)家用氟哌啶植入劑治療精神分裂癥，療效達(dá)5個(gè)月。

7.口腔中的應(yīng)用使用浸有骨形成蛋白的膠原海綿置于中空的種植體內(nèi)，將種植體植入犬的下頜骨內(nèi)。人工種植牙給藥系統(tǒng)是通過種植體與牙槽骨直接接觸，經(jīng)骨細(xì)胞吸收藥物，再轉(zhuǎn)運(yùn)至全身。種植牙作為人工器官在體內(nèi)長期存留，無需取出。根管給藥是通過牙根尖孔及側(cè)副根管孔孔周圍的血管、體液或牙周膜成纖維細(xì)胞對(duì)藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)而到達(dá)全身。該系統(tǒng)利用人的天然器官作為給藥器，避免了植入和取出植體。