雌激素與女性失憶的隱秘關(guān)聯(lián)

利維坦按：

迄今為止，用藥物治療【比如激素替代療法（HRT）】女性絕經(jīng)期的安全性和必要性都始終爭議不斷。自1991年到2002年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的“女性健康計(jì)劃”征集了16萬名女性參加，其中2.6萬人參加了激素研究。隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管雌性激素和黃體酮的混合使用可減少絕經(jīng)后女性罹患某些疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但這種治療增加了她們患乳腺癌和心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，和政府醫(yī)療計(jì)劃相比，現(xiàn)實(shí)中的很多女性似乎不愿意談?wù)撟陨碚诮?jīng)歷的更年期，大多數(shù)時(shí)候她們覺得這是自然生理過程，并不需要外部藥物（激素）來干預(yù)自然進(jìn)程。而針對本文雌激素和女性失憶的研究，則將揭示另外一層公眾甚少慮及的關(guān)聯(lián)。

你在讀這篇文章時(shí)，大腦中已經(jīng)開始了一連串復(fù)雜的化學(xué)活動(dòng)以形成記憶。至于這段記憶能保存多久，很可能取決于你的性別。有些科學(xué)家認(rèn)為這種差異的根源可能在于雌激素。女性患阿爾茨海默癥、癡呆癥和失憶的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性。

事實(shí)上，美國的阿爾茨海默癥患者中，幾乎有2/3是女性。（www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-alzheimers/women-and-alzheimer-s）盡管世界各國的研究者還未探索出學(xué)習(xí)與記憶之間的基本機(jī)制，但雌激素能幫助男性或女性形成記憶已是不爭的事實(shí)。從社會(huì)和文化的層面來看，談及雌激素，人們可能會(huì)聯(lián)想到懷孕、月經(jīng)或伴隨而來的女性易怒的情緒。人們大多不太會(huì)聯(lián)想到記憶。但也許是時(shí)候開始思考雌激素和記憶之間的關(guān)系了。威斯康辛大學(xué)密爾沃基分校的心理學(xué)教授卡林·弗里克（Karyn Frick）致力于研究雌激素和記憶的關(guān)系。和許多科學(xué)家一樣，她和學(xué)生也正試圖揭示記憶生成的細(xì)胞基礎(chǔ)與分子作用機(jī)制。弗里克的部分研究聚焦于雌激素是如何鞏固記憶的，尤其是如何通過在海馬區(qū)發(fā)揮相關(guān)作用以達(dá)此結(jié)果。海馬區(qū)是大腦中的一個(gè)小型內(nèi)褶區(qū)，對記憶形成起重要作用，但這點(diǎn)并不總是為人所知。實(shí)際上，人們對大腦和記憶曾一無所知。1953年，一位叫亨利·莫萊森（Henry Molaison）的年輕人為治療癲癇躺在了手術(shù)臺上，一位有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生——威廉·必徹爾（William Beecher）移除了他大腦中的某些部分，包括一大塊海馬區(qū)。盡管莫萊森幾乎再未發(fā)過癲癇，但很快患上了嚴(yán)重的健忘癥并持續(xù)終生，簡而言之，他無法生成新的記憶【莫萊森智力、感知力和表達(dá)能力都正常，但他無法學(xué)習(xí)新詞匯和新事物。他是第一個(gè)記錄完整的順行性遺忘癥（Anterograde amnesia）病例，并且一直自愿參與研究，直到他于2008年去世】。然而，圍繞莫萊森及其記憶障礙所做的工作，為后來數(shù)十年間研究海馬區(qū)是如何將短期記憶轉(zhuǎn)化成長期記憶的研究做了鋪墊。（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC497229/）但這和雌激素有何干系呢？雌激素【尤其是最有效的雌激素——雌二醇（estradiol）】，會(huì)與細(xì)胞上的雌激素受體結(jié)合，二者的關(guān)系就像鑰匙插進(jìn)鎖里一樣契合。這些受體大量存在于幫助生成記憶的腦部區(qū)域，特別是海馬區(qū)中。而腦細(xì)胞有著樹狀突起（樹突），承擔(dān)和其他腦細(xì)胞交流的功能。這些樹突之上分布著短小的樹突棘（樹突分枝上的棘狀突起，是神經(jīng)元間形成突觸的主要部位，譯者注）。這些樹突棘就是細(xì)胞間發(fā)生信息傳遞的實(shí)際場所。重要的是，這些樹突棘在學(xué)習(xí)記憶過程中會(huì)發(fā)生變化——擴(kuò)張、萎縮、形態(tài)改變。研究顯示雌二醇甚至還能增加海馬區(qū)樹突棘的數(shù)量。多虧了弗里克這樣的研究者，我們才開始理解這一過程背后的基本分子機(jī)制，以及隨女性衰老而減退的記憶力之間的關(guān)聯(lián)。

（www.jneurosci.org/content/36/5/1483）

（www.jneurosci.org/content/24/26/5913）

弗里克研究嚙齒類動(dòng)物已近30年。令人難以置信的是，目前我們對記憶的了解大多來源于對這些低等哺乳動(dòng)物的研究。在職業(yè)生涯早期，她曾對雄、雌性實(shí)驗(yàn)鼠做了記憶功能方面的總結(jié)，因?yàn)楫?dāng)時(shí)對于雌鼠的記憶數(shù)據(jù)少得可憐。她設(shè)計(jì)了很多任務(wù)讓三種不同鼠齡的雄、雌鼠完成，包括迫使它們用到海馬區(qū)以形成記憶的水迷宮任務(wù)。她發(fā)現(xiàn)，

所有低齡鼠表現(xiàn)得都很好，而所有的老齡鼠則表現(xiàn)糟糕。但在中等鼠齡的組群中，她觀察到了驚人的效果。在水迷宮中，中齡雄鼠表現(xiàn)得更像低齡鼠，而中齡雌鼠則表現(xiàn)得如同老齡鼠。弗里克和同事將這歸于“發(fā)情期停止”，雖不完全等同于人類的絕經(jīng)，但在很多方面都很相似。發(fā)情期停止指鼠類的發(fā)情期（有點(diǎn)兒類似女性的月經(jīng)周期）開始變得無規(guī)律，最終在中齡雌鼠身上消失。（www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306452299004182）她說：“這些（中齡）雌鼠會(huì)提前出現(xiàn)記憶衰減。雄鼠最終也會(huì)如此，但比雌鼠出現(xiàn)得稍遲。這似乎和（發(fā)情）周期結(jié)束有關(guān)。過去10多年，我們著重于探究出雌二醇在分子層面究竟是如何促進(jìn)記憶的?！睘檫_(dá)此目的，弗里克用了兩種測試，分別是“物體種類識別”和“物體位置分辨”。鼠類基本上是喜愛新物品的，它們能識別出所處環(huán)境中出現(xiàn)的新物品，以及熟悉的物品是否被移動(dòng)。弗里克及學(xué)生發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠第一次遇到這些物品后，他們通過腦室內(nèi)注射的方式將雌二醇注入小鼠的海馬區(qū)，之后小鼠便能更好地記憶特定物品及其位置。該實(shí)驗(yàn)使得他們將此作為研究工具，以找出記憶鞏固中的分子作用機(jī)制。最近，他們已開始觀察海馬區(qū)之外的另一大腦部位——前額皮質(zhì)（prefrontal cortex）。這是大腦的最前端部分，在計(jì)劃、復(fù)雜思考和性格等方面發(fā)揮重要作用。和海馬區(qū)情況相似，該部位也存在大量的雌激素受體。重要的是，弗里克及學(xué)生已證明，將雌二醇注入海馬區(qū)會(huì)影響前額皮質(zhì)的樹突棘。（www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6477593/）弗里克說：“很明顯，這兩個(gè)部位以某種有意義的方式進(jìn)行交流，但我們不知道它們是否同時(shí)活躍以便（海馬區(qū)）增強(qiáng)記憶。對于雌二醇注入海馬區(qū)，我們的所有解釋是——前者可能對海馬區(qū)發(fā)揮了作用，或是對整個(gè)海馬區(qū)-前額葉回路產(chǎn)生了影響?！苯陙恚芈贰磧蓚€(gè)或多個(gè)大腦區(qū)域之間的連接引起了神經(jīng)科學(xué)家的重大興趣，特別是記憶領(lǐng)域的研究者。（www.nature.com/articles/nrn.2017.74）理解雌二醇的灌注如何在回路層面上幫助記憶，是推動(dòng)科學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)研究的重要下一步。連弗里克也說：“讓我興奮的是要弄清楚回路中到底發(fā)生了什么。”但近日看來，她還有另一個(gè)興奮的理由。威斯康辛州的一組研究人員，包括弗里克、威廉·唐納森（William Donaldson，馬凱特大學(xué)的合成化學(xué)家）和丹尼爾·塞姆（Daniel Sem，康考迪亞大學(xué)的藥理學(xué)家），正共同研制一種藥物，它可結(jié)合在一種特殊的雌激素受體上并治療更年期記憶障礙。通過此種藥物設(shè)計(jì)，研究人員可避免雌激素替代療法的負(fù)作用，如增加心血管疾病和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。去年夏天，該團(tuán)隊(duì)甚至成立了一家名為Estrigenix Therapeutics的公司來促進(jìn)該藥物的研發(fā)。（pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.7b01601）與此同時(shí)，他們進(jìn)行了一項(xiàng)為期四周的深度調(diào)查。他們?nèi)ジ黝惾私徽?，對象大多是更年期婦女、醫(yī)生和制藥行業(yè)者。在這個(gè)過程中，他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)病人和醫(yī)生并非切實(shí)關(guān)心記憶功能障礙或罹患阿爾茨海默病的較高潛在風(fēng)險(xiǎn)。弗里克說：“許多人甚至沒有意識到自己患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)在增加。他們最擔(dān)憂的僅僅只是潮熱、抑郁和焦慮?！蹦敲矗覀?nèi)绾尾拍茏屓藗?，尤其是女性，更清楚地意識到更年期可能會(huì)導(dǎo)致失憶呢？弗里克：“人們通常不喜歡談?wù)摳昶?。這是女性不愿意承認(rèn)正在經(jīng)歷的事情之一?！比绻愿敢庹?wù)摳昶诩鞍Y狀，這可能有助于社會(huì)更加接受女性的這段經(jīng)歷，讓我們可以開誠布公地討論這些話題。“除了年齡，女性的性別是患阿爾茨海默病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素，而大多數(shù)女性對此毫無意識?！被A(chǔ)科學(xué)仍在發(fā)展，雖然并非每一步都是巨大進(jìn)展。首先，我們需要改變議題方向，讓女性意識到自己的性別所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

文/Brooke N.Dulka

校對/藥師

原文/blogs.scientificamerican.com/observations/estrogens-and-memory-loss-in-women/

本文基于創(chuàng)作共同協(xié)議（BY-NC），由Yord在利維坦發(fā)布

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