[科普中國(guó)]-破骨細(xì)胞

破骨細(xì)胞（Osteoclast，OC）是骨吸收的主要功能細(xì)胞，在骨發(fā)育、生長(zhǎng)、修復(fù)、重建中具有重要的作用。破骨細(xì)胞起源于血系單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，是一種特殊的終末分化細(xì)胞，它可由其單核前體細(xì)胞通過(guò)多種方式融合形成巨大的多核細(xì)胞。

破骨細(xì)胞的演變破骨細(xì)胞由多核巨細(xì)胞(multi nuclear giant cell，MNGC)組成，直徑100μm，含有2~50個(gè)緊密堆積的核，主要分布在骨質(zhì)表面、骨內(nèi)血管通道周?chē)?。由多個(gè)單核細(xì)胞融合而成的，胞漿嗜堿性但隨著細(xì)胞的老化，漸變?yōu)槭人嵝浴?/p>

破骨細(xì)胞的分離培養(yǎng)始于20世紀(jì)80年代，到2018年7月，破骨細(xì)胞的培養(yǎng)方法主要有：骨髓機(jī)械分離法，骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)法，脾干細(xì)胞誘導(dǎo)法，血液?jiǎn)魏思?xì)胞誘導(dǎo)法，小鼠RAW264.7細(xì)胞系誘導(dǎo)法及骨巨細(xì)胞瘤分離法。

來(lái)源破骨細(xì)胞是由骨髓中的髓系祖細(xì)胞分化而成的單核巨噬細(xì)胞相互融合，所形成的多核巨細(xì)胞。早期未成熟的增殖性單核吞噬細(xì)胞被稱(chēng)為破骨細(xì)胞前體，在化學(xué)因子的作用下進(jìn)入血液循環(huán)，再在基底多細(xì)胞單位所釋放的信號(hào)因子的作用下進(jìn)入骨結(jié)構(gòu)腔體，在各種化學(xué)因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子等信號(hào)因子的刺激下融合為多核細(xì)胞并最終活化為破骨細(xì)胞。

凋亡破骨細(xì)胞的凋亡由2個(gè)不同的信號(hào)通路控制，一個(gè)由死亡受體(腫瘤壞死因子受體家族，含細(xì)胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域)開(kāi)始，一個(gè)由Bcl-2家族蛋白調(diào)節(jié)。2個(gè)通路均可活化半胱天冬酶，該酶可通過(guò)裂解特異性底物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

在破骨細(xì)胞吸收骨基質(zhì)的有機(jī)物和礦質(zhì)的過(guò)程中，造成基質(zhì)表面不規(guī)則，形成近似細(xì)胞形狀的陷窩，稱(chēng)為Howship陷窩。在陷窩內(nèi)對(duì)著骨質(zhì)的一面，細(xì)胞伸出許多毛樣突起，很象上皮細(xì)胞表面的縱紋緣和刷毛緣。電鏡下，貼近骨質(zhì)的一側(cè)有許多不規(guī)則的微絨毛，即細(xì)胞突起，稱(chēng)為皺褶緣(ruffled border)。在皺褶緣區(qū)的周緣有一環(huán)形的胞質(zhì)區(qū)，含多量微絲，但缺乏其它細(xì)胞器，稱(chēng)為亮區(qū)(clear zone)，此處的細(xì)胞膜平整并緊貼在骨質(zhì)的表面。亮區(qū)猶如一道以胞質(zhì)構(gòu)成的圍墻，將所包圍的區(qū)域形成一個(gè)微環(huán)境。

過(guò)程破骨細(xì)胞向局部釋放乳酸及檸檬酸等，在酸性條件下，骨內(nèi)無(wú)機(jī)礦物質(zhì)自皺褶緣吞飲，于皺褶緣基質(zhì)內(nèi)形成一些吞飲泡或吞噬泡。于破骨細(xì)胞內(nèi)，無(wú)機(jī)質(zhì)被降解，以鈣離子的形式排入血流中。無(wú)機(jī)質(zhì)的丟失使骨基質(zhì)內(nèi)的膠原纖維裸露，破骨細(xì)胞分泌多種溶酶體酶，特別是組織蛋白酶K和膠原溶解組織蛋白酶。破骨細(xì)胞離開(kāi)骨表面后，其皺褶緣消失，細(xì)胞內(nèi)發(fā)生變化，進(jìn)入靜止期。

破骨細(xì)胞作用破骨細(xì)胞以其骨質(zhì)吸收功能為人所知曉。而且作為骨組織成分的一種，行使骨吸收(bone resorption)的功能。破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞(osteoblast，亦稱(chēng)bone-forming cells)在功能上相對(duì)應(yīng)。二者協(xié)同，在骨骼的發(fā)育和形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。高表達(dá)的抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase)和組織蛋白酶K(cathepsin K)是破骨細(xì)胞主要標(biāo)志。

但除此之外，破骨細(xì)胞還具有其他的生物學(xué)作用。到18年7月所發(fā)現(xiàn)的分別有造血調(diào)控作用、骨形成調(diào)控作用、骨內(nèi)血管生成調(diào)控作用、骨鈣素的激素作用。破骨細(xì)胞具有特殊的吸收功能，某些局部炎癥病灶吸收中，巨噬細(xì)胞也參與骨吸收過(guò)程。

破骨細(xì)胞研究的臨床展望破骨細(xì)胞功能異常會(huì)造成骨質(zhì)吸收的異常，若其功能亢進(jìn)，會(huì)引起骨退行性病變?nèi)绻琴|(zhì)疏松癥、癌癥的骨轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎等；若其功能障礙或衰退，會(huì)造成骨硬化癥、致密性成骨不全、Paget’s病、大塊骨溶解病等。

骨相關(guān)疾病的藥物主要從破骨細(xì)胞的分化、功能與凋亡三方面影響其對(duì)骨質(zhì)的吸收過(guò)程。因RANK/RANKL/OPG軸對(duì)于骨質(zhì)的形成和吸收過(guò)程具有關(guān)鍵的調(diào)節(jié)意義，現(xiàn)今許多研究都以對(duì)該軸的作用為重點(diǎn)。對(duì)RANKL的抑制可作為過(guò)多骨質(zhì)吸收的理想治療策略，如重組骨保護(hù)素、全人類(lèi)抗RANKL阻斷抗體、RANK-Fc在臨床試驗(yàn)中均能有效阻斷RANKL和骨質(zhì)吸收。但因長(zhǎng)期使用是否會(huì)對(duì)組織和免疫系統(tǒng)有副作用仍不詳，故還在研究階段。雙膦酸鹽與骨基質(zhì)有高親和力，能誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的凋亡。

也有報(bào)告顯示長(zhǎng)期服用雙膦酸鹽會(huì)導(dǎo)致股骨骨折，靜脈注射雙膦酸鹽或地諾塞麥(Denosumab，RANKL的單抗)會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨壞死。依諾沙星的雙膦酸鹽衍生物具有選擇性抑制破骨細(xì)胞的功能。因其并不影響破骨細(xì)胞特異性蛋白的表達(dá)濃度，可以此抑制破骨細(xì)胞依賴(lài)的正畸牙移動(dòng)過(guò)程。有學(xué)者提出可通過(guò)基因敲除組織蛋白酶K阻斷骨吸收的過(guò)程。破骨細(xì)胞信號(hào)通路的研究為研制靶向阻斷破骨細(xì)胞分化和功能的新藥提供了新方向：RANKL參與了骨髓瘤、骨大細(xì)胞癌等疾病中破骨細(xì)胞的形成分化過(guò)程，通過(guò)阻斷RANK/RANKL通路可阻止破骨細(xì)胞的分化過(guò)程，防止骨吸收、維持骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨吸收時(shí)破骨細(xì)胞會(huì)向胞外分泌蛋白酶K，基因敲除或阻斷組織蛋白酶K將阻礙骨吸收進(jìn)程，這也將是藥物研究的新方向。有學(xué)者提出可通過(guò)研究破骨細(xì)胞的核受體，靶向調(diào)控這些精密代謝傳感器，從分子水平來(lái)控制相關(guān)疾病的發(fā)生。轉(zhuǎn)錄因子FBI-1/OCZF/LRF可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成和凋亡，調(diào)控該轉(zhuǎn)錄軸有望治療慢性關(guān)節(jié)炎、減少骨量流失。在骨組織穩(wěn)態(tài)的研究中不應(yīng)該忽視年齡的影響。年齡增長(zhǎng)會(huì)促進(jìn)促炎性因子的積累，增強(qiáng)成髓細(xì)胞作用和破骨作用，這將啟發(fā)相關(guān)疾病的研究和藥物的研發(fā)。破骨細(xì)胞在吸收骨基質(zhì)的過(guò)程中，釋放的部分生長(zhǎng)因子可影響成骨細(xì)胞的分化和活性，故也可通過(guò)研究破骨細(xì)胞了解骨質(zhì)形成的相關(guān)機(jī)制。免疫細(xì)胞在破骨細(xì)胞生成的過(guò)程中作用機(jī)制很復(fù)雜，破骨細(xì)胞生成也會(huì)影響淋巴結(jié)形成、B細(xì)胞成熟以及免疫反應(yīng)等，并以此催生了骨免疫學(xué)，對(duì)其復(fù)雜機(jī)制以及相關(guān)疾病治療的研究也正如火如荼的進(jìn)行中。在癌癥原發(fā)病灶發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞的存在提示，破骨細(xì)胞的存活可不僅僅依附于骨組織，除了從破骨細(xì)胞入手對(duì)骨疾病的治療進(jìn)行研究外，還可能通過(guò)研究其與其他系統(tǒng)的相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系為今后的治療提供新思路與新途徑?？晌丈锊牧峡蓪⑵乒羌?xì)胞生成與生物吸收過(guò)程相統(tǒng)一，研究破骨細(xì)胞在其中的功能機(jī)制對(duì)組織工程也有相當(dāng)大的前景。

本詞條內(nèi)容貢獻(xiàn)者為:

王小潔 - 副教授 - 山西醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)教研室