乳腺癌患者必知，研究證明睡眠與癌癥轉(zhuǎn)移有關！癌細胞在“內(nèi)卷”

癌癥是全球主要死亡原因之一，已經(jīng)成為嚴重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。目前，乳腺癌已超越肺癌成為世界第一大癌癥，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署發(fā)布的《2020年全球癌癥負擔報告》顯示，全球乳腺癌新發(fā)病例高達226萬例。通常乳腺癌若能夠早期發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者會獲得較好的治療效果，一旦癌癥開始轉(zhuǎn)移，治療的難度便會“更上一層樓”。

日出而作，日落而息，這是人類進化上萬年形成的生命節(jié)律，睡眠對人類健康有著至關重要的作用。近期，蘇黎世聯(lián)邦理工學院、巴塞爾大學等研究團隊將乳腺癌患者的睡眠與癌癥轉(zhuǎn)移聯(lián)系了起來。研究團隊發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在睡眠時，體內(nèi)癌細胞竟會“內(nèi)卷”，其轉(zhuǎn)移擴散會加速。該研究成果發(fā)表在Nature，文章題為“The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep”。

研究文獻截圖

一、研究發(fā)現(xiàn)患者休息時循環(huán)腫瘤細胞（CTC）水平更高

CTC是指進入原發(fā)腫瘤周圍組織的腫瘤細胞。循環(huán)腫瘤細胞存在于外周血中，并被轉(zhuǎn)運到遠端組織，適應新的微環(huán)境，最終“播種”“增殖”“定植”，形成轉(zhuǎn)移灶，乳腺癌轉(zhuǎn)移灶通常在骨骼、肺部、大腦或肝臟。因此，血液中的CTC水平也被視為評估腫瘤轉(zhuǎn)移程度的重要依據(jù)。過去人們通常認為，決定CTC轉(zhuǎn)移能力和生成的因素在時間上并無明顯特征，并且通常認為CTC持續(xù)不斷從生長的腫瘤中脫落或由于機械損傷而脫落。

在本次研究中，為了調(diào)查CTC的轉(zhuǎn)移特征，研究人員招募了30例女性乳腺癌患者，其中21例乳腺癌未發(fā)生轉(zhuǎn)移，9例為Ⅳ期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，參與試驗的患者均處于未接受治療或暫時停止治療的狀態(tài)。隨后，研究人員在一天中的不同時間點進行血液樣本采集，分別為白天活動期（10:00 AM）和夜間熟睡期（凌晨4:00 AM）。最終通過對比分析發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠期采集的血液樣本中存在顯著更高的CTC水平，高達78.3%。

乳腺癌患者休息期和活動期的分離單個CTC、CTC簇和CTC-WBC簇的百分比

研究團隊還對這些CTC進行了單細胞RNA測序分析，結(jié)果顯示，有絲分裂相關基因在夜間睡眠期間顯著上調(diào)。因此，與白天相比，在夜間脫離腫瘤的CTC分裂更快，因此更可能形成腫瘤轉(zhuǎn)移。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊認為晝夜節(jié)律有可能會影響癌癥轉(zhuǎn)移。因此，團隊設計了一組乳腺癌腫瘤小鼠模型，分別構(gòu)建了激素受體陽性乳腺癌和三陰性乳腺癌小鼠模型進行深入分析。結(jié)果顯示，早晨的小鼠血液樣本中存在更多的CTC。由于小鼠的習性是夜間活動、白天睡眠，因此CTC實際上仍在睡眠時含量更高。

之后，研究人員擾亂了小鼠的晝夜節(jié)律，讓它們休息與活動的時間變得混亂，一段時間后發(fā)現(xiàn)小鼠的CTC水平仍然為休息時上升，活動時下降。

晝夜節(jié)律擾亂后小鼠體內(nèi)CTC含量

二、晝夜節(jié)律激素決定CTC的生成與增殖

體內(nèi)CTC的擴散受晝夜節(jié)律的影響，那么與節(jié)律相關的激素是否可以調(diào)節(jié)CTC轉(zhuǎn)移呢？

基于這一問題，研究人員發(fā)現(xiàn)，與對照小鼠相比，晝夜顛倒可導致循環(huán)細胞數(shù)量的顯著減少，而褪黑素可以誘導循環(huán)細胞數(shù)量的顯著增加，但如果加入褪黑素抑制劑，血液中的循環(huán)細胞數(shù)量則會下降。因此，該研究證明循環(huán)腫瘤細胞從原始腫瘤中的逃逸受到褪黑激素等激素的控制。

三、乳腺癌患者請放心入睡

蘇黎世聯(lián)邦理工學院Nicola Aceto教授表示：“當患者睡著時，腫瘤就會蘇醒。這一發(fā)現(xiàn)表明，臨床需要系統(tǒng)記錄癌癥患者進行組織活檢時的采樣和檢測時間，以獲取更具可比性的數(shù)據(jù)。”因此，研究團隊認為具有高轉(zhuǎn)移傾向CTC的自發(fā)產(chǎn)生并非持續(xù)發(fā)生，而是集中在患者的睡眠期。

然而，這項研究結(jié)果并非說明應該將睡眠視為乳腺癌患者的“敵人”。乳腺癌細胞在夜間更活躍可能取決于許多因素，這些因素仍有待研究。已有研究表明，每晚睡眠時間通常少于7 h的癌癥患者死亡風險更高，而且本研究中小鼠在晝夜節(jié)律擾亂后癌癥轉(zhuǎn)移得更快。

綜上所述，針對這一研究結(jié)果，乳腺癌患者不必過于擔心，結(jié)果僅提示可以使用時間節(jié)律控制的方法來表征和治療乳腺癌，以較大限度地減少變異。此外，未來有關腫瘤的研究很可能要記錄活檢樣本的時間，以保證數(shù)據(jù)準確性。未來，研究人員還要研究不同類型的癌癥是否與乳腺癌表現(xiàn)相似，以及如何選擇合適的癌癥治療方法，以期在睡眠期間發(fā)揮最好的治療效果。

文、排版丨楊怡寧