免疫“士兵”T細(xì)胞休息不足，后果遠(yuǎn)非“罷工”那么簡(jiǎn)單！

隨著年齡的增加，T細(xì)胞的多樣性會(huì)逐漸減少，人們往往會(huì)失去初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，這讓老年人更易受到感染。T細(xì)胞無(wú)法保持靜息狀態(tài)可能是其更易受到感染和癌癥影響的原因之一。

T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是機(jī)體用于抵御病原微生物和抗擊腫瘤的“士兵”。在檢測(cè)到病原體之前，它們會(huì)保持靜息狀態(tài)。近日，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》雜志的新研究指出，如果沒(méi)有得到休息和維護(hù)，T細(xì)胞可能會(huì)死亡，從而使宿主更容易感染病原體。

從胸腺“學(xué)?！碑厴I(yè)成為免疫“士兵”

免疫系統(tǒng)包括中樞免疫器官和外周免疫器官，T細(xì)胞產(chǎn)生于中樞免疫器官，主要包括骨髓和胸腺。胸腺的英文拼寫(xiě)為Thymus，這也是這群細(xì)胞被命名為T細(xì)胞的原因。

T細(xì)胞由骨髓來(lái)源的淋巴樣祖細(xì)胞經(jīng)過(guò)血液循環(huán)遷移至胸腺，在胸腺中經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的發(fā)育、分化和篩選過(guò)程，并最終成熟?！翱梢哉f(shuō)，胸腺是培養(yǎng)這些‘士兵’的‘學(xué)校’，在胸腺這所‘學(xué)?！小厴I(yè)’的T細(xì)胞在進(jìn)入‘戰(zhàn)場(chǎng)’前，并未接觸過(guò)真正的外來(lái)抗原刺激，處于靜息狀態(tài)，它們被稱為初始T細(xì)胞或幼稚T細(xì)胞?！蹦祥_(kāi)大學(xué)免疫學(xué)研究所副所長(zhǎng)、生命科學(xué)學(xué)院教授張松介紹。

“畢業(yè)”后的T細(xì)胞可經(jīng)淋巴和血液系統(tǒng)循環(huán)至外周淋巴器官（如脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等）中發(fā)揮作用。因此，外周淋巴器官便是這些“士兵”進(jìn)行實(shí)戰(zhàn)的陣地。T細(xì)胞借助淋巴和血液循環(huán)系統(tǒng)游走于免疫器官和各個(gè)組織，像巡視的“士兵”一樣，實(shí)時(shí)監(jiān)控外來(lái)的入侵者，維護(hù)機(jī)體的健康。

大多數(shù)成熟的T細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞表面表達(dá)CD4或CD8受體蛋白，因此可被分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞兩個(gè)主要的T細(xì)胞亞群。初始T細(xì)胞在巡視過(guò)程中一旦發(fā)現(xiàn)并識(shí)別外來(lái)抗原，便會(huì)激活、增殖、分化，行使防御功能。

初始T細(xì)胞受到抗原刺激而活化，根據(jù)活躍狀態(tài)，T細(xì)胞可分為效應(yīng)性T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞，其中記憶性T細(xì)胞具有長(zhǎng)效免疫記憶特征，保持著和初始T細(xì)胞類似的靜息狀態(tài)，可以在再次遇到敵人的時(shí)候快速而強(qiáng)烈地響應(yīng)。

“根據(jù)所發(fā)揮功能的不同，效應(yīng)T細(xì)胞又可分為輔助性T細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞?！睆埶煞謩e對(duì)這三種效應(yīng)T細(xì)胞進(jìn)行了介紹。輔助性T細(xì)胞幾乎參與所有的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，它們不僅幫助激活B細(xì)胞使其分泌抗體、激活巨噬細(xì)胞來(lái)消滅攝入的微生物，還能夠幫助激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞來(lái)殺死被感染的靶細(xì)胞；細(xì)胞毒性T細(xì)胞主要識(shí)別機(jī)體被病毒感染的細(xì)胞或者癌細(xì)胞，通過(guò)分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)病變細(xì)胞的凋亡，是機(jī)體抗病毒和抗腫瘤免疫的重要防線；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中一類具有顯著免疫抑制和調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠主動(dòng)抑制免疫系統(tǒng)的過(guò)度活化，對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防病理性自我反應(yīng)至關(guān)重要。

上陣殺敵需要“三步走”

“養(yǎng)兵千日，用在一時(shí)。”初始T細(xì)胞會(huì)在外周淋巴組織之間循環(huán)和駐留，當(dāng)遇到它們的特定抗原，也就是病原微生物或者病毒侵入我們的身體時(shí)，T細(xì)胞“士兵”就會(huì)上陣殺敵，這個(gè)過(guò)程被稱為免疫應(yīng)答，整個(gè)“作戰(zhàn)”過(guò)程需要“三步走”。

“T細(xì)胞并不能直接識(shí)別病原微生物或者病毒，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)始于抗原遞呈細(xì)胞對(duì)初始T細(xì)胞的激活?！睆埶山榻B，抗原遞呈細(xì)胞在感染部位攝取抗原而被激活，活化后的抗原遞呈細(xì)胞會(huì)遷移至淋巴組織處，同時(shí)對(duì)所攝取的抗原進(jìn)行加工并將其展示在細(xì)胞表面，便于初始T細(xì)胞的識(shí)別。初始T細(xì)胞通過(guò)識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞特異性表面分子完成對(duì)抗原的識(shí)別，這被稱為免疫應(yīng)答的感應(yīng)階段。

在識(shí)別抗原的同時(shí)，抗原遞呈細(xì)胞會(huì)通過(guò)其表面分子與T細(xì)胞表面分子的特異性相互作用進(jìn)一步刺激T細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的激活、增殖和分化，這被稱為免疫應(yīng)答的反應(yīng)階段。

此后，激活并完成分化的T細(xì)胞進(jìn)一步通過(guò)與其他細(xì)胞相互作用或者分泌細(xì)胞因子而行使效應(yīng)功能，這被稱為免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段。在效應(yīng)階段，分化而成的輔助性T細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞激活和抗體分泌，激活巨噬細(xì)胞等方式來(lái)消滅入侵的病原體；而活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞則通過(guò)分泌顆粒酶和穿孔素等細(xì)胞因子直接誘導(dǎo)被感染細(xì)胞的凋亡。

在免疫應(yīng)答過(guò)程中，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞能夠主動(dòng)抑制免疫系統(tǒng)的過(guò)度活化，以免造成機(jī)體損傷?！懊庖呒?xì)胞間的信息傳遞和應(yīng)答效應(yīng)既精準(zhǔn)又強(qiáng)大，T細(xì)胞能夠以極高的精度殺死受感染的目標(biāo)，而不會(huì)影響相鄰的正常細(xì)胞，最大限度地減少正常健康組織的損傷?！睆埶烧f(shuō)。

T細(xì)胞休息不好的部分原因找到了

在沒(méi)有抗原暴露情況下，外周淋巴器官中的T細(xì)胞也需要休息，會(huì)處于生理靜息狀態(tài)，這種靜息狀態(tài)對(duì)于對(duì)抗病原微生物感染和腫瘤至關(guān)重要，但其潛在的分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。

近日，《科學(xué)》在線發(fā)表了耶魯大學(xué)陳列平教授團(tuán)隊(duì)的重大研究成果，研究發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有抗原暴露的情況下，外周T細(xì)胞由靜息狀態(tài)的自我活化會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而CD8α-PILRα分子間的相互作用對(duì)T細(xì)胞靜息狀態(tài)的維持至關(guān)重要。

“CD8α分子是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的譜系標(biāo)志物，在CD8+T細(xì)胞的發(fā)育和抗原識(shí)別中發(fā)揮重要作用?！睆埶山忉尅?/p>

為了研究CD8α分子在外周T細(xì)胞中的作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了誘導(dǎo)性CD8α基因敲除系統(tǒng)。該系統(tǒng)在實(shí)現(xiàn)研究CD8α對(duì)外周CD8+T細(xì)胞的功能影響的同時(shí)，避免了對(duì)CD8+T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育的影響。

利用該系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)性CD8α的基因缺失會(huì)破壞外周記憶性和初始CD8+T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，使其由靜息狀態(tài)活化，并誘導(dǎo)其程序性細(xì)胞死亡，這表明CD8α對(duì)維持外周CD8+ T細(xì)胞的靜息狀態(tài)至關(guān)重要。

此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用基因組規(guī)模的高通量篩選系統(tǒng)，鑒定發(fā)現(xiàn)PILRα分子為CD8α的配體，阻斷CD8α-PILRα之間的相互作用會(huì)導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和靜息狀態(tài)的破壞。

因此，該研究表明，在沒(méi)有抗原刺激的情況下，CD8+T細(xì)胞的靜息狀態(tài)是通過(guò)細(xì)胞表面上特定的受體-配體（CD8α-PILRα）相互作用來(lái)維持的，這種相互作用可能有助于在抗原誘導(dǎo)的激活過(guò)程中使記憶CD8+T細(xì)胞降低敏感性，不會(huì)使其在不需要的時(shí)候過(guò)度激活，并幫助它們?cè)诿庖叻磻?yīng)消退后恢復(fù)到正常狀態(tài)。

“該研究為初始和記憶CD8+T細(xì)胞在正常和病理?xiàng)l件下的維持提供了更好的理解?！睆埶山榻B，2020年《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，初始CD4+T細(xì)胞表面的VISTA蛋白可以調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞的靜息狀態(tài)。

此外，T細(xì)胞被人為改造后能夠靶向特定的腫瘤抗原，被稱為嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）。CAR-T細(xì)胞近年來(lái)被越來(lái)越多地應(yīng)用于腫瘤的免疫治療，然而其抗癌活性會(huì)受到細(xì)胞耗竭和效應(yīng)能力喪失的影響。

張松介紹，2021年，《科學(xué)》雜志還有一項(xiàng)研究表明，在細(xì)胞耗竭前誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞短暫休息，能夠使其從耗竭轉(zhuǎn)向記憶樣狀態(tài)，增強(qiáng)其抗腫瘤能力。

隨著年齡的增加，T細(xì)胞的多樣性會(huì)逐漸減少，人們往往會(huì)失去初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞，這讓老年人更易受到感染。T細(xì)胞無(wú)法保持靜息狀態(tài)可能是其更易受到感染和癌癥影響的原因之一。

此外，人體的中樞免疫器官胸腺的大小具有很明顯的年齡特點(diǎn)。胸腺在嬰幼兒時(shí)期較為發(fā)達(dá)，至青春期發(fā)育最盛，此后便逐漸退化縮小?？梢哉f(shuō)，胸腺是T細(xì)胞發(fā)育成熟的重要場(chǎng)所，老年人胸腺功能的退化會(huì)直接影響T細(xì)胞的產(chǎn)生和功能，導(dǎo)致老年人免疫力的降低。