我國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)受精卵卵裂障礙致病基因

　　安徽醫(yī)科大學(xué)教授曹云霞團(tuán)隊(duì)近期與清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授那潔團(tuán)隊(duì)、首都醫(yī)科大學(xué)李琳博士合作，發(fā)現(xiàn)了受精卵第一次卵裂障礙的致病基因CHEK1突變及其引起女性不孕的機(jī)制，并尋找到了潛在的治療方法，為此類特殊病人的不育癥治療提供了新思路。該成果日前發(fā)表于《蛋白質(zhì)與細(xì)胞》。

　　不孕不育影響著全球12%至15%的育齡期夫婦，即使體外受精技術(shù)快速發(fā)展，仍有相當(dāng)比例的不孕夫婦無法實(shí)現(xiàn)成功孕育子代的愿望。

　　今年，聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在臨床上發(fā)現(xiàn)一個(gè)表現(xiàn)為受精卵卵裂失敗的女性不孕家系，并通過全外顯子測(cè)序分析找到潛在的致病突變CHEK1 R442Q。該家系中女性不孕癥患者均攜帶CHEK1的雜合突變，呈常染色體顯性遺傳。突變攜帶者除表現(xiàn)為不孕外，無其他疾病史，其他體細(xì)胞及身體功能均未受影響。

　　聯(lián)合團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，作為DNA損傷檢查點(diǎn)激酶，當(dāng)細(xì)胞中發(fā)生DNA損傷時(shí)，CHEK1激酶活化，阻止細(xì)胞周期向下進(jìn)行并啟動(dòng)修復(fù)程序，直到DNA錯(cuò)誤修復(fù)或細(xì)胞凋亡。研究人員克隆了對(duì)應(yīng)的小鼠Chk1突變mRNA，并通過顯微注射的手段將其引入小鼠受精卵，突變的Chk1蛋白造成半數(shù)以上小鼠受精卵第一次有絲分裂的阻滯。升高的CHEK1激酶活性使得第一個(gè)有絲分裂檢查點(diǎn)閾值過高，在不存在DNA損傷或錯(cuò)誤的情況下，細(xì)胞周期依然無法向下進(jìn)行。

　　為了尋找此突變?cè)斐傻牟辉邪Y的解決方案，他們進(jìn)一步利用CHEK1的抑制劑處理引入突變Chk1蛋白的小鼠受精卵，經(jīng)處理的受精卵進(jìn)一步發(fā)育的比例大大提升，并可以在移植后出生健康的子代。研究表明，低劑量的CHEK1抑制劑處理沒有造成更多DNA損傷，也并未造成顯著的轉(zhuǎn)錄組改變。

　　這一成果揭示了人類早期胚胎第一次有絲分裂對(duì)DNA損傷檢查點(diǎn)調(diào)控極其敏感，并提供了因CHEK1蛋白活性失調(diào)造成不孕癥的潛在解決方案。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1007/s13238-021-00844-9