生物機(jī)器人，不只是機(jī)器人那么簡單

　　活細(xì)胞機(jī)器人。｜來源：Douglas Blackiston

　　作者｜湯波 分子生物學(xué)博士

　　編輯｜陳天真

　　說到機(jī)器人，你想到的大概是有著金屬身體，由計(jì)算機(jī)程序給出指令、自動(dòng)執(zhí)行任務(wù)的智能機(jī)器。不過，科學(xué)家正在利用DNA、細(xì)胞創(chuàng)造出一些“生物機(jī)器人”，它們可以在生物體中自動(dòng)執(zhí)行一些特殊任務(wù)，比如給癌細(xì)胞送藥、清除體內(nèi)微塑料等。

　　例如，用青蛙細(xì)胞創(chuàng)造出的一種名為“xenobots”的生物機(jī)器人，乍一看像是變形蟲之類微小的水生生物，一會(huì)兒繞著什么東西轉(zhuǎn)圈，一會(huì)兒來回巡邏，放佛在尋找什么。

　　與金屬和塑料機(jī)器人不同，它們不僅可以進(jìn)行新陳代謝，受到損壞后能自我修復(fù)，還會(huì)響應(yīng)彼此的存在，表現(xiàn)出群體行為，甚至可能為多細(xì)胞生命的起源提供新視角。

　　活細(xì)胞機(jī)器人xenobots。｜來源：Douglas Blackiston, Quanta Magazine

　　“帶貨”DNA納米機(jī)器人

　　我們研究機(jī)器人，最主要目的是讓它們自動(dòng)完成一些任務(wù)。對于生物機(jī)器人而言，最主要的一個(gè)用途就是“帶貨”，比如給癌細(xì)胞帶點(diǎn)藥，讓它們稀里糊涂被毒死。

　　可是要怎么制造生物機(jī)器人呢？科學(xué)家首先瞄上了DNA。

　　DNA具有自我折疊的特性，可以像玩折紙游戲一樣，自行折疊和組裝成形狀各異的二維圖案或三維空間結(jié)構(gòu)，如五角星、笑臉、美洲地圖以及立方體等，被認(rèn)為是理想的帶藥載體。

　　2012年，哈佛醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家喬治·丘奇（George Church）教授帶領(lǐng)兩位博士，首次完成DNA給藥機(jī)器人的概念設(shè)計(jì)。他們經(jīng)過精確模擬計(jì)算，將一段7300多個(gè)堿基對的長單鏈DNA和近200個(gè)堿基對的短單鏈DNA組裝成一個(gè)六邊形的DNA納米管，管腔內(nèi)可以搭載一些蛋白和其他藥物分子。

　　DNA納米管可以識別特定的細(xì)胞表面抗原，從而準(zhǔn)確找到并結(jié)合到癌細(xì)胞上，然后自動(dòng)開啟表面的分子開關(guān)，將封閉的納米管打開，釋放出搭載的藥物分子，直接殺死癌細(xì)胞，甚至讓癌細(xì)胞自殺。

　　六邊形DNA納米管。｜來源：Science

　　2018年，DNA納米機(jī)器人的實(shí)際抗癌效果在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。在《自然生物技術(shù)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究中，DNA納米機(jī)器人攜帶著凝血酶（血液中重要的凝血因子，可形成血栓）進(jìn)入小鼠的腫瘤組織，結(jié)果在腫瘤組織內(nèi)形成血栓，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞無法得到足夠的養(yǎng)分而生長停滯，甚至被活活餓死。

　　之后，研究人員在巴馬小香豬體內(nèi)觀察到類似情況，證明DNA納米機(jī)器人有望成為癌癥治療的新武器。

　　活細(xì)胞機(jī)器人也能帶貨?

　　之所以選擇DNA機(jī)器人帶藥，主要是因?yàn)镈NA具有生物相容性且容易降解，也就是說DNA機(jī)器人既能精準(zhǔn)“帶藥”，又不會(huì)給身體惹麻煩。

　　既然DNA可以，活的細(xì)胞是不是也可以呢？生物學(xué)家又想到讓細(xì)胞組團(tuán)來帶貨。

　　2020年初，計(jì)算機(jī)科學(xué)家約書亞·邦加德（Josh Bongard）與生物學(xué)家邁克爾·萊文（Michael Levin）合作，利用100%的非洲爪蟾細(xì)胞，創(chuàng)造出一種可編程、可自主移動(dòng)、可降解的活細(xì)胞機(jī)器人，將其命名為xenobots（爪蟾拉丁名“Xenopus laevis”和機(jī)器人“robots”兩個(gè)詞的結(jié)合），研究成果發(fā)表在《美國科學(xué)院院報(bào)》上。

　　首先，計(jì)算機(jī)專家借助超級計(jì)算機(jī)開發(fā)出一種復(fù)雜的進(jìn)化算法，來設(shè)計(jì)機(jī)器人模型。他們模擬出非洲爪蟾的皮膚和心肌細(xì)胞的最佳組裝方案，希望這些細(xì)胞能自主移動(dòng)，甚至自動(dòng)修復(fù)。接下來，生物學(xué)家從非洲爪蟾胚胎中分離出干細(xì)胞，讓干細(xì)胞進(jìn)一步分化成皮膚細(xì)胞和心肌細(xì)胞。

　　根據(jù)超級計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的機(jī)器人模型，研究人員將皮膚細(xì)胞放在上層，將有運(yùn)動(dòng)能力的心肌細(xì)胞放在下層，中間則可設(shè)計(jì)成 “口袋”，以便于攜帶藥物。

　　根據(jù)不同設(shè)計(jì)，這種活細(xì)胞機(jī)器人不僅能直線運(yùn)動(dòng)，還會(huì)繞圈運(yùn)動(dòng)，也可負(fù)重前行，具備遞送藥物或其他醫(yī)用材料的潛力。

　　利用非洲爪蟾的皮膚和心肌細(xì)胞組裝而成的活細(xì)胞機(jī)器人xenobots。｜來源：Douglas Blackiston and Sam Kriegman

　　一年之后，研究人員再次改進(jìn)這種活細(xì)胞機(jī)器人，推出了xenobots 2.0。相關(guān)成果發(fā)表在2021年3月21日的《科學(xué)-機(jī)器人》雜志上。相比xenobots 1.0 ，xenobots 2.0主要具備六個(gè)新特點(diǎn)：

　　一是只需一種細(xì)胞。新的設(shè)計(jì)只用到一種細(xì)胞，即非洲爪蟾的皮膚細(xì)胞，拋棄了原來充當(dāng)動(dòng)力的心肌細(xì)胞。因?yàn)榧?xì)胞種類更少，引發(fā)機(jī)體免疫排斥反應(yīng)也會(huì)越小。

　　二是可自動(dòng)組裝。由于單個(gè)細(xì)胞具有喜歡“抱團(tuán)”的特點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞自動(dòng)組裝，不再需要進(jìn)行人工組裝。

　　三是運(yùn)動(dòng)速度更快。既然沒有心肌細(xì)胞，那么細(xì)胞團(tuán)的動(dòng)力來自哪里呢？原來非洲爪蟾皮膚上皮細(xì)胞表面能長出纖毛，可以以特定方式來回移動(dòng)或旋轉(zhuǎn)，為細(xì)胞機(jī)器人提供動(dòng)力，速度甚至超過原來的心肌細(xì)胞。

　　四是存活時(shí)間更長。第一版細(xì)胞機(jī)器人大約只能存活1周左右，但是給這些細(xì)胞添加特殊的營養(yǎng)素后，可以存活超過90天。

　　五是具有自動(dòng)修復(fù)能力。新的細(xì)胞機(jī)器人即使被剪成兩半也能重新“抱團(tuán)”，大概在5分鐘內(nèi)即可恢復(fù)原有形狀并繼續(xù)工作，這點(diǎn)可能是金屬機(jī)器人、塑料機(jī)器人甚至是DNA機(jī)器人都無法比擬的。

　　六是具有記憶能力。研究人員通過熒光蛋白來使細(xì)胞機(jī)器人具有記憶力。熒光蛋白像是一個(gè)感光的開關(guān)，它平時(shí)發(fā)綠光，在波長390納米的藍(lán)光照射下發(fā)出紅色熒光。因此具有此熒光開關(guān)的細(xì)胞機(jī)器人可以顯示其在390納米的藍(lán)光下的曝光。研究人員讓10個(gè)細(xì)胞機(jī)器人在390納米藍(lán)光照射點(diǎn)附近活動(dòng)后，有3個(gè)細(xì)胞機(jī)器人發(fā)出紅光，而其他機(jī)器人則仍然保留綠色，這表明這3個(gè)細(xì)胞機(jī)器人曾經(jīng)游進(jìn)過藍(lán)光區(qū)域。這種分子記憶功能不僅能夠展示機(jī)器人是否進(jìn)入某個(gè)區(qū)域，也可以檢測藥物、放射性元素、特殊化學(xué)物質(zhì)的存在。　

　　細(xì)胞機(jī)器人即使被剪成兩半，也能迅速自我修復(fù)。｜來源：Douglas Blackiston and Sam Kriegman

　　不止于機(jī)器人

　　之所以將這些微小的細(xì)胞團(tuán)稱為機(jī)器人，是因?yàn)樗鼈兡芨鶕?jù)提前設(shè)定的程序，以固定的形狀、固定的運(yùn)動(dòng)方式，去完成特定的任務(wù)，如同常見的金屬機(jī)器人那樣。

　　在小范圍的模擬實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，新版細(xì)胞機(jī)器人比舊版細(xì)胞機(jī)器人能更快更好地完成碎片收集任務(wù)，覆蓋更大的面積，還能穿過狹窄的毛細(xì)血管。所以除了帶藥，研究人員還想讓這種細(xì)胞機(jī)器人充當(dāng)清潔工。例如，可以通過編程將細(xì)胞機(jī)器人釋放到海洋中，吸附微塑料顆粒，為清除海洋中的塑料污染提供一種更簡便的方法。

　　雖然活細(xì)胞機(jī)器人有這么多實(shí)際用途，但關(guān)于活細(xì)胞機(jī)器人本身，仍有很多問題有待解答。例如，單個(gè)細(xì)胞為什么喜歡聚集成團(tuán)？細(xì)胞如何知道要組裝成多大規(guī)模然后停止？細(xì)胞機(jī)器人中成百上千個(gè)細(xì)胞如何協(xié)同一致工作？細(xì)胞機(jī)器人被切割后可自我修復(fù)，之后會(huì)不會(huì)自我繁殖，甚至進(jìn)化成有機(jī)體？

　　這些問題的解答，將為我們理解一些生物如何進(jìn)行自我修復(fù)提供啟發(fā)，更可能為研究多細(xì)胞生物的起源和演化提供新視角。通過創(chuàng)造活細(xì)胞機(jī)器人來反思生命本身的奧秘，或許才是活細(xì)胞機(jī)器人帶給我們更大的驚喜。

　　參考文獻(xiàn)

　　1.Rothemund, P. Folding DNA to create nanoscale shapes and patterns. Nature. 2006, 440: 297–302. doi:10.1038/nature04586.

　　2.Shawn M. Douglas, Ido Bachelet, George M. Church. A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads. Science. 2012, 335(6070): 831–834. DOI: 10.1126/science.1214081.

　　3.Li S, Jiang Q, Liu S, et al. A DNA nanorobot functions as a cancer therapeutic in response to a molecular trigger in vivo. Nat Biotechnol. 2018;36(3):258-264. doi: 10.1038/nbt.4071.

　　4.Kriegman S, Blackiston D, Levin M, Bongard J. A scalable pipeline for designing reconfigurable organisms. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(4):1853-1859. doi:10.1073/pnas.1910837117.

　　5.Douglas Blackiston，Emma Lederer，Sam Kriegman, et al.A cellular platform for the development of synthetic living machines. Science Robotics. 2021, 52(6), eabf1571. DOI: 10.1126/scirobotics.abf1571.

　　6.https://www.quantamagazine.org/cells-form-into-xenobots-on-their-own-20210331/

　　7.https://now.tufts.edu/news-releases/scientists-create-next-generation-living-robots

　　審核專家：中國科學(xué)院生物物理研究所副研究員 楊鄭鴻