DNA圖譜解鎖大腦發(fā)育新視角，精神疾病或源于胎兒期

圖蟲創(chuàng)意

人腦是人體最復(fù)雜的器官之一，負責(zé)處理和協(xié)調(diào)我們所有的思想、感覺、行為和身體功能。它的生長發(fā)育和我們的身心健康密切相關(guān)。最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有些精神疾病可能與大腦在胚胎時期的發(fā)育有關(guān)。

胎兒大腦發(fā)育是一項“大工程”。胎兒大腦中每一秒鐘就會有四千多個神經(jīng)細胞出現(xiàn)，而且在一平方厘米的范圍內(nèi)，每秒會有三萬個突觸連接形成，這個速度可是連現(xiàn)在的互聯(lián)網(wǎng)傳播都達不到的。成年人類大腦中包含數(shù)百種細胞類型，展現(xiàn)出非凡的分子、形態(tài)學(xué)、解剖學(xué)和功能特征多樣性。盡管大多數(shù)皮層神經(jīng)元在妊娠早期和中期產(chǎn)生，但細胞類型的獨特分子特征出現(xiàn)在妊娠晚期和青春期之間。單細胞和大量轉(zhuǎn)錄組分析表明，在孕晚期和產(chǎn)后早期發(fā)育中，有明顯的基因表達重塑。

早期大腦發(fā)育會影響身心健康？2021年發(fā)表在精神病學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《分子精神病學(xué)》上的一項研究給出了肯定的答案。來自美國康奈爾醫(yī)學(xué)院調(diào)查人員的研究表明，在胚胎發(fā)育的第一個月里，腦細胞的多種變化可能會導(dǎo)致日后的精神分裂癥。該研究為理解精神分裂癥填補了一個重要的空白，也開闊了思路。因為我們一貫認(rèn)為精神分裂癥在中老年階段是比較多發(fā)的，但這項研究認(rèn)為這種疾病很有可能出現(xiàn)在生命生長發(fā)育的初期。

近期，首張海馬體和前額葉皮質(zhì)中DNA修飾的圖譜進一步提供了依據(jù)。10月9日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校牽頭的相關(guān)研究在《自然》雜志上發(fā)表，研究揭示了人類大腦發(fā)育過程中基因調(diào)控的演變方式，并展示了染色質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)在其中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。研究人員繪制了海馬體和前額葉皮質(zhì)中DNA修飾的首張圖譜，為早期大腦發(fā)育如何影響身心健康提供了新的見解。

前額葉皮層、海馬體影響著我們的精神和心理狀況，并且早在胚胎時期就開始發(fā)育了。前額葉皮層在大腦中充當(dāng)著CEO和指揮官的角色，負責(zé)協(xié)助神經(jīng)中樞的各部分，完成組織性、指導(dǎo)性和創(chuàng)造性的活動，在記憶、判斷、分析、思考、操作等方面有重要作用；海馬體則是我們大腦中的緩存和空間導(dǎo)航專家，它不僅負責(zé)將短期記憶轉(zhuǎn)化為長期記憶，參與空間記憶的形成還與情緒記憶緊密相連。海馬體和前額葉皮質(zhì)在學(xué)習(xí)、記憶及情緒調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，同時也與自閉癥、精神分裂癥等疾病密切相關(guān)。

為了繪制前額葉皮層和海馬體的DNA“藍圖”，研究人員采用了一種尖端測序方法，也就是單核甲基化測序和染色質(zhì)構(gòu)象捕獲技術(shù)。這項技術(shù)能同時分析控制單個細胞基因表達的兩個表觀遺傳機制。想要理解導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的關(guān)鍵，就要搞清他們是如何作用于影響發(fā)育基因的。研究人員分析了從中期妊娠到成年期的供體提供的超過53000個腦細胞，揭示了關(guān)鍵發(fā)育窗口期間基因調(diào)控的重大變化，構(gòu)建出人類大腦發(fā)育關(guān)鍵時間點發(fā)生的巨大遺傳重組的全面圖景。

研究人員表示，嬰兒大腦發(fā)育最活躍的階段發(fā)生在孕中期左右。被稱為放射狀膠質(zhì)細胞的神經(jīng)干細胞在第一和第二孕期已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)十億個神經(jīng)元。這時，它們停止產(chǎn)生神經(jīng)元并開始產(chǎn)生支持和保護神經(jīng)元的膠質(zhì)細胞。同時，新形成的神經(jīng)元逐漸成熟，獲得履行特定功能所需的特征，并形成突觸連接以進行通信。

神經(jīng)精神疾病，包括那些成年后才出現(xiàn)的疾病，往往源于干擾早期大腦發(fā)育的遺傳因素。這張圖譜提供了一個基線，可以與受疾病影響的大腦的遺傳研究進行比較，并精確定位分子變化發(fā)生的時間和地點。如今研究人員已經(jīng)識別出了不同細胞類型之間的關(guān)聯(lián)，這一發(fā)現(xiàn)或有助于識別神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)精神疾病中有意義的遺傳風(fēng)險因素，對改進大腦類器官等基于干細胞的模型具有重要意義。

培育一個健康的人類大腦是一項偉大的壯舉。胚胎從芝麻粒兒大開始發(fā)育，在母體內(nèi)開啟一段40周的“神奇旅程”。在這期間，小生命的大腦結(jié)構(gòu)也變得越發(fā)復(fù)雜靈敏。雖然新發(fā)現(xiàn)只是大腦基因研究的冰山一角，對于人腦起源、發(fā)育及功能的研究還將繼續(xù)，但這項新研究建立了一個重要的數(shù)據(jù)庫。未來，關(guān)于胚胎大腦的“秘密”還有很多未知等待我們?nèi)ネ诰颉?/p>

本文為科普中國·創(chuàng)作培育計劃扶持作品
作者：陳鼎新

審核：桂雅星 上海市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師

出品：中國科協(xié)科普部

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